通过重新利用的药物Netarsudil和Dutasteride对MELK靶点进行治疗性干预，可以抑制三阴性乳腺癌细胞的进展：来自分子模拟和功能验证的证据

《Advanced Therapeutics》：Therapeutic Targeting of MELK by Repurposed Drugs Netarsudil and Dutasteride Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Cell Progression: Evidence From Molecular Simulations and Functional Validations

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高且治疗受限，本研究通过计算与实验结合发现MELK是驱动基因，并筛选出Netarsudil和Dutasteride有效抑制增殖迁移，调控周期蛋白及凋亡相关通路。

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，由于缺乏激素受体且经常对现有疗法产生抗性，因此治疗选择有限。这凸显了迫切需要发现新的治疗靶点和策略来抑制其进展。在这项研究中，通过整合计算和实验方法，发现母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）在TNBC中持续过表达，该激酶调控细胞周期和生存相关通路。为了靶向MELK，通过对FDA批准的药物进行高通量分子模拟筛选，确定了Netarsudil和Dutasteride作为候选药物，这两种药物显示出较高的结合亲和力（分别为?121.34和?107.09 kJ mol^?1）。在MDA-MB-231和MDA-MB-468 TNBC细胞中的实验验证表明，这两种药物能有效抑制细胞的增殖和迁移能力。此外，它们还调节了与MELK相关的通路，导致cyclin、p21、p53和survivin的表达发生变化（变化幅度为1.5–3倍）。从机制上看，这些药物有效抑制了MELK在细胞有丝分裂进程和凋亡逃避中的作用，表现为活性氧（ROS）水平升高、核形态改变以及S期细胞周期显著停滞。这些发现表明MELK是一个有前景的治疗靶点，并强调了重新利用现有药物影响TNBC细胞中致癌过程的潜力，为TNBC提供了一种新的靶向治疗方法。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。