生物制药生产中连续冻干过程的机理建模

《Advanced Science》：Mechanistic Modeling of Continuous Lyophilization for Biopharmaceutical Manufacturing

本文首次提出了一种完整的连续冻干（Lyophilization）机理模型，涵盖冷冻、主干燥和次干燥三个阶段。模型结合热质传递理论，通过考虑悬浮安瓿的均匀热传递和真空诱导表面冷冻（VISF）技术，精确预测了产品温度、冰/水比例及 bound water 浓度随时间的变化。实验验证表明，模型能准确预测关键工艺参数，误差小于3 K和0.01 kg水/kg固体，适用于过程优化与控制。最后，模型代码及数据已开源。

　　在（生物）制药工业中，冻干技术（Lyophilization，也称为冷冻干燥）是一种常见的工艺，用于提高各种药物产品的稳定性，包括其在mRNA疫苗中的最新应用。尽管当前行业趋势主要集中在连续制造上，但大多数工业规模的冻干操作仍然采用批次模式。本文提出了首个针对连续冻干过程的机制模型，该模型全面涵盖了冻干过程中的三个主要步骤——冷冻、初级干燥和次级干燥——的关键传质现象。该模型基于当前最先进的冻干技术，即悬浮瓶连续通过冻干设备。经过验证的模型可以准确预测整个冻干过程中关键工艺参数的演变，包括产品温度、冰/水分数、升华前沿位置以及结合水的浓度。此外，还展示了该模型在连续冻干过程中的模型驱动设计和优化应用。最终模型作为开源软件包提供，可用于指导未来连续冻干工艺的设计和开发。

### 冻干工艺概述

冻干技术通过低温低压去除产品中的液体成分（通常是水），从而提高产品的稳定性，延长保质期。在制药行业中，冻干的典型步骤包括：1）冷冻，将产品和水在瓶中冷却，使大部分液体（自由水）冻结，而剩余的水分则吸附在冰晶之间的固体材料上；2）初级干燥，通过真空去除冰晶形式的自由水；3）次级干燥，进一步加热产品以去除结合水。尽管连续制造在行业中受到高度重视，但大多数生产规模的冻干操作仍以批次模式为主，研究主要集中于工艺优化、监测和控制，以确保最终产品质量符合法规要求。

### 连续冻干技术

目前，连续冻干技术主要包括四种类型：第一种是通过设备连续移动大批量产品；第二种是喷雾冷冻技术，利用喷嘴喷出液态产品形成高表面积比的小液滴，提高传热和传质效率；第三种是旋转冷冻技术，通过高速流动促进冷冻；第四种是悬浮瓶技术，即本文所采用的先进连续冻干技术。该技术通过将瓶悬浮并连续移动，使产品在冻干过程中受到一致的传热条件，从而简化了设计并提高了质量控制的可靠性。此外，由于瓶与冷却/加热托盘没有接触，减少了细颗粒污染的风险，这在制药应用中至关重要。通过自动填充和锁载系统，该工艺实现了真正的连续操作。

### 机制建模

本文详细描述了连续冻干过程的机制模型，涵盖了冷冻、初级干燥和次级干燥三个阶段。模型的开发基于对现有建模策略的全面回顾，旨在在不牺牲准确性的情况下简化计算复杂度。对于冷冻阶段，模型考虑了预冷、真空诱导表面冷冻（VISF）、成核、固相形成和冷却。其中，VISF通过降低系统压力蒸发少量液体，促进成核。在初级干燥阶段，模型基于一维（垂直方向）传热，并将传质作为边界条件进行模拟。次级干燥阶段则考虑了一维传热和结合水的脱附过程。

模型采用了一种混合的集总容量模型，该模型在计算效率和物理准确性之间取得了平衡。它结合了集总容量模型和二维模型的优点，能够准确预测传热和传质现象，同时保持计算的高效性。在冷冻阶段，模型预测了产品温度、相变和冰/水含量的变化；在初级干燥阶段，模型模拟了升华前沿位置和传热过程；在次级干燥阶段，模型考虑了结合水的浓度变化和脱附动力学。

### 数值方法

为了高效求解模型方程，本文采用了多种数值方法。对于冷冻阶段，由于采用集总容量近似，模型方程简化为常微分方程（ODE）。使用MATLAB的ode15s求解器，结合自适应时间步长，可以实现模型的连续求解。对于初级干燥和次级干燥阶段，模型方程涉及偏微分方程（PDE），采用“方法线”（method of lines）进行空间离散化，将PDE转化为ODE系统，再利用ode15s求解器进行求解。在初级干燥阶段，模型考虑了升华前沿的动态变化，并通过有限差分法进行空间离散化，以提高计算精度。

### 模型验证与应用

模型通过实验数据进行了验证，展示了在不同操作条件下的预测能力。在冷冻阶段，模型能够准确预测产品温度和冻结时间；在初级干燥阶段，模型可以预测产品温度和干燥时间，误差在可接受范围内；在次级干燥阶段，模型能够预测结合水的浓度变化，结果与实验数据高度一致。这些验证结果表明，该模型在工艺设计和优化中具有重要的应用价值。此外，模型还能够用于模拟和分析异常情况，如冷凝器故障，以提高冻干过程的安全性和可靠性。

### 传质与传热分析

在冻干过程中，传热和传质是关键的物理现象。本文详细分析了冷冻阶段的传热过程，包括自然对流和热辐射，并通过集总容量模型和二维模型的结合，提高了模型的物理准确性。在初级干燥阶段，模型考虑了升华过程的传质和传热，通过边界条件和传质阻力进行模拟。次级干燥阶段的模型则考虑了结合水的脱附动力学，采用线性驱动力模型进行描述，同时分析了传质和传热在不同操作条件下的影响。

### 模型优化与改进

本文还探讨了模型的优化策略，包括如何通过实验数据估计关键参数，如传热系数和传质系数。模型的参数估计和优化对于提高预测精度和模型实用性至关重要。此外，模型还可以用于研究不同操作条件对冻干过程的影响，如温度、压力和流速的变化，从而为工艺设计和优化提供理论支持。

### 结论

本文提出了首个针对连续冻干过程的机制模型，涵盖了冷冻、初级干燥和次级干燥三个阶段的关键传质现象。模型经过实验验证，能够准确预测产品温度、冰/水含量和结合水浓度的变化。模型具有较高的计算效率，能够在短时间内完成模拟，适用于工艺设计、优化和控制。此外，模型还可以用于研究异常操作条件，如冷凝器故障，以提高冻干过程的安全性和可靠性。通过模型的建立和验证，本文为连续冻干技术的发展提供了理论支持和实际应用的指导。