基于镧系钨酸盐钠的纳米颗粒作为T1–T2磁共振成像和X射线计算机断层扫描的双模探针

《Dalton Transactions》：Sodium lanthanide tungstate-based nanoparticles as bimodal probes for T1–T2 magnetic resonance imaging and X-ray computed tomography

本文通过湿化学法合成了一种双模钠镧钨酸盐基纳米颗粒，结合Gd3?和Dy3?实现T1-T2双对比增强，同时具有高钨含量带来的X射线衰减特性。实验证明该纳米颗粒在1.44T和3T磁场下表现出适宜的磁 relaxivity 值（r1=3.43, r2=12.56 mM?1s?1），且在体外和体内实验中均显示良好的生物相容性和低毒性，适用于MRI和CT多模态成像应用。

　　磁共振成像（MRI）作为临床诊断中广泛应用的影像技术，因其非侵入性、高空间分辨率和深度成像能力而备受关注。然而，在实际应用中，由于目标区域与周围组织之间的对比度往往不足，因此通常需要使用磁性活性物质——对比剂（CAs）来增强图像的对比度。这些对比剂主要通过缩短水分子在生物组织中的纵向（T?）和/或横向（T?）弛豫时间来实现，从而在T?加权图像中产生信号增强，在T?加权图像中产生信号衰减。理想的T?对比剂应具有接近1的r?/r?比值，而理想的T?对比剂则应具有大于10的r?/r?比值。目前，Gd3?配合物是临床中最常用的T?对比剂，而基于超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）的对比剂则是T?对比剂的主要研究对象。

尽管传统的T?或T?对比剂在临床中已得到广泛应用，但为了进一步提高诊断的准确性，研究人员提出了多种创新策略。其中，使用同时具备T?和T?增强能力的双模对比剂被认为是一种有效的方法，能够通过两种图像的交叉验证来排除假阳性结果。然而，现有的传统对比剂往往无法满足这种双模成像所需的r?/r?比值范围（1到10），因此亟需开发新型的双模对比剂。近年来，一些基于锰铁氧体或Mn-Co尖晶石结构的对比剂以及超小SPIONs已被报道可以同时缩短T?和T?弛豫时间，但后者在T?缩短方面的效率较低。另一种策略是将T?和T?对比剂结合在同一纳米颗粒（NP）中，例如将SPIONs作为T?组分，同时负载Gd3?配合物作为T?组分，或者将两种不同的镧系离子（如Gd3?和Dy3?）整合到同一纳米结构中。由于Gd3?具有较高的自旋角动量（7/2），而Dy3?和Ho3?具有较高的磁矩（分别为10.65 μB和10.0 μB），因此这些双模对比剂在提高成像能力方面展现出独特优势。然而，大多数研究中使用的Gd3?与Dy3?的组合基于氟化物基质，其在水性介质中的溶解性可能带来潜在的毒性风险，因此开发基于其他基质的双模对比剂具有重要意义。

近年来，氧化物和钒酸盐基质的双模对比剂已被报道，这为研究提供了新的方向。此外，结合MRI与X射线计算机断层扫描（CT）等其他影像技术也被视为提高诊断可靠性的策略。CT常用于硬组织成像，而MRI更适合软组织，因此开发一种能够同时用于这两种技术的多模态对比剂将有助于减少对患者的潜在影响。镧系元素由于其较高的原子序数（Z）而具有优异的X射线吸收能力，因此基于镧系的纳米颗粒在CT应用中展现出巨大潜力。然而，目前尚未有基于钨元素的多模态对比剂被报道，这使得研究钨基纳米材料在MRI和CT中的应用成为一个新的探索方向。

本研究旨在开发一种基于钠钨酸盐的双模纳米探针，其表面修饰有聚丙烯酸（PAA），适用于MRI和CT成像。所使用的纳米颗粒包含Gd3?和Dy3?两种镧系阳离子，分别对应T?和T?增强效应。通过湿化学方法在乙二醇（EG）/水体系中实现均匀沉淀，成功合成了这种新型纳米材料。为了评估其在生物成像中的适用性，我们首先测量了其在不同磁场强度下的r?和r?弛豫率，并测试了其在多种生理介质中的分散性和胶体稳定性。此外，还进行了体外和体内生物相容性评估，包括细胞毒性实验和对线虫（C. elegans）的毒性研究。这些实验表明，所合成的纳米颗粒在生理条件下表现出良好的分散性和稳定性，且对细胞和线虫均无显著毒性。

在体外实验中，我们使用人皮肤成纤维细胞（HFF-1）模型评估了纳米颗粒的生物相容性。通过MTT实验和活/死细胞检测，发现纳米颗粒在100 μg mL?1的总Ln3?浓度下对细胞的线粒体活性和细胞形态无明显影响，且未观察到细胞凋亡或坏死现象。这些结果表明，该纳米颗粒在细胞层面具有良好的安全性。此外，通过透射电子显微镜（TEM）观察，发现线虫能够摄入纳米颗粒，并在肠道中储存。在体内毒性测试中，无论是在致死性测试还是生育能力测试中，纳米颗粒均未表现出显著的毒性作用，进一步验证了其在生物体内的安全性。

在磁弛豫性能方面，我们评估了纳米颗粒在1.44 T和3 T磁场下的r?和r?值。结果显示，随着磁场强度的增加，r?值略有下降，而r?值则显著上升，这与Solomon–Bloembergen–Morgan方程的预测一致。在3 T磁场下，纳米颗粒的r?值达到12.56 mM?1 s?1，而r?值为3.43 mM?1 s?1，其r?/r?比值为3.6，符合双模MRI对比剂所需的性能范围（1至10）。此外，与之前报道的基于Gd-Dy氟化物的纳米颗粒相比，该研究中的纳米颗粒在相同磁场条件下表现出更高的r?值，表明其在MRI成像中的优越性能。

在X射线吸收能力方面，我们通过X射线吸收衰减实验评估了纳米颗粒的CT成像潜力。实验结果显示，所合成的纳米颗粒在不同浓度下均表现出比常用的碘基对比剂（如iohexol）更高的X射线衰减能力。这种优异的X射线衰减性能主要归因于其含有的钨元素，其原子序数（Z=74）远高于氟（Z=9）和氧（Z=8），因此能够更有效地吸收X射线。通过绘制X射线衰减值（以亨斯菲尔德单位HU表示）与对比剂浓度之间的关系曲线，我们发现该纳米颗粒的衰减斜率（32.7）几乎是iohexol（18.8）的两倍，表明其在CT成像中具有更高的效率。这一结果进一步说明，所开发的纳米颗粒在同时满足MRI和CT成像需求方面具有显著优势。

综上所述，本研究成功开发了一种基于钠钨酸盐的双模纳米探针，其表面修饰有PAA，具有良好的分散性、胶体稳定性和生物相容性。在MRI和CT成像中，该纳米颗粒表现出优异的磁弛豫性能和X射线衰减能力，有望成为一种理想的多模态成像探针。其在临床应用中的潜力不仅体现在提高诊断的准确性，还在于减少对患者的潜在副作用，为未来的医学影像技术发展提供了新的思路和材料基础。