使用NULISAseq和血浆p-tau217指标的多变量模型用于阿尔茨海默病的分期

《Alzheimers & Dementia》：Multivariate models using NULISAseq and plasma p-tau217 for staging Alzheimer's disease

阿尔茨海默病（AD）诊断中，比较了Lumipulse、ALZpath两种p-tau217血浆检测方法与Alamar多组学血浆生物标志物模型（含CNS和炎症蛋白）在预测Aβ/tau病理分期的性能，发现多变量模型在早期AD（A+T?至A+THIGH）各阶段均显著优于单独p-tau217检测，但Lumipulse在晚期AD（A+THIGH）中与多变量模型相当。

　　本研究探讨了血清中磷酸化tau217（p-tau217）与多种血基生物标志物（BBMs）在预测阿尔茨海默病（AD）不同阶段中的表现。研究对象来自澳大利亚的“影像、生物标志物与生活方式研究”（AIBL），共387名参与者接受了针对淀粉样蛋白β（Aβ）和tau的正电子发射断层扫描（PET），以及血清中p-tau217的检测，使用了两种主要的检测方法：ALZpath和Lumipulse，同时评估了Alamar生物科学公司NULISASeq平台的120种中枢神经系统（CNS）蛋白和250种炎症相关蛋白。研究的主要目的是评估这些生物标志物组合是否能够比单一的p-tau217检测更准确地预测AD的不同阶段。

在研究中发现，使用多变量血基生物标志物模型比单独使用p-tau217检测在预测疾病阶段方面表现更好，但这种差异取决于所使用的p-tau217检测方法。具体而言，Lumipulse检测在区分晚期AD阶段时具有更优的表现，而ALZpath检测则在早期阶段中效果较好。此外，研究还发现，多变量模型在预测Aβ和tau病理状态方面优于任何单一的p-tau217检测，但其在预测后期疾病阶段时，相较于Lumipulse检测可能并不具有显著优势。

从研究数据来看，参与者被分为不同的AD阶段，包括无病理（A–T–）、初始阶段（A+T–）、早期阶段（A+T_MTL+）、中期阶段（A+T_MOD+）和晚期阶段（A+T_HIGH+）。不同阶段的参与者在年龄、性别、APOE ε4携带率、MMSE分数以及PACC评分上表现出显著差异，这些指标有助于区分不同阶段的AD病理特征。研究中使用的生物标志物涵盖了多种蛋白，这些蛋白在不同阶段的疾病中表现出不同的变化趋势，且部分蛋白在多变量模型中被证明对疾病阶段的预测具有重要意义。

此外，研究还利用了生物学通路分析，探讨了这些生物标志物在不同疾病阶段中的功能关联。结果显示，随着疾病阶段的推进，生物标志物之间的重叠减少，这表明在不同阶段，不同蛋白可能对疾病诊断具有不同的贡献。例如，在早期阶段，更多蛋白被纳入模型以提高预测的准确性，而在后期阶段，p-tau217的效应大小显著增加，从而减少了对其他蛋白的依赖。

本研究的结论表明，虽然p-tau217在预测AD病理方面表现优异，但多变量血基生物标志物模型在区分不同疾病阶段时具有更高的准确性和敏感性，特别是在早期阶段。然而，在后期阶段，p-tau217，尤其是Lumipulse检测，依然保持了较高的预测能力。这些发现强调了在不同AD阶段中，使用多变量模型或特定的p-tau217检测方法的重要性，同时也指出了未来需要更大样本量以进一步验证这些发现，并探索更全面的血基标志物组合，以提高疾病诊断的准确性。

研究还指出，多变量模型的构建需要综合考虑年龄、性别以及APOE ε4等协变量，以优化模型的预测能力。此外，不同生物标志物的贡献在模型中被量化为SHAP值，这有助于理解每个标志物在预测疾病阶段中的相对重要性。这些结果为临床试验中的患者筛选和治疗策略的制定提供了重要的参考依据，尤其是在没有PET成像或脑脊液检测的情况下。

本研究的局限性在于部分比较的样本量较小，这可能影响模型的泛化能力。因此，未来的研究需要更大规模的样本以进一步验证这些发现，并探索更多潜在的生物标志物。此外，研究还提到其他可能的生物标志物，如p-tau205和MTBR-243，它们在AD分期中可能提供额外的信息，因此值得进一步研究。

综上所述，这项研究为血基生物标志物在AD分期中的应用提供了新的视角，强调了多变量模型和特定p-tau217检测方法在不同阶段中的互补性。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索如何在临床实践中更好地利用这些标志物，以实现更早、更准确的疾病诊断和干预。