多发性硬化症中炎症与中枢神经系统之间的关系

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：The Relationship Between Inflammation and Central Nervous System in Multiple Sclerosis

多发性硬化症患者在发作期与稳定期相比，左 fusiform、posterior cingulate、orbitofrontal cortex、supramarginal gyrus、thalamus及precuneus等灰质区域的功能连接显著增强，提示炎症期中枢神经系统通过功能重组实现代偿，可能与免疫-神经相互作用相关。

　　多重硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种以自身免疫反应导致髓鞘损伤为特征的神经系统疾病，尤其常见于年轻人，其病程通常呈现进展性特点，引发运动、感觉和认知功能的损害。尽管已有大量关于MS发病机制的研究，但其与免疫系统和中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）之间的复杂相互作用仍未完全揭示。近年来的研究指出，MS患者不仅在白质区域存在病变，灰质损伤也频繁出现。基于这一背景，本研究旨在探讨处于复发期的MS患者是否表现出与稳定期患者不同的功能连接模式。

本研究采用了静息态功能性磁共振成像（Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）技术，通过比较处于复发期（n=5）和稳定期（n=14）的MS患者，分析他们在功能连接方面的差异。研究结果显示，与稳定期患者相比，复发期的MS患者在多个灰质结构中表现出更高的功能连接强度，包括左侧梭状回、后扣带回、眶额皮层、左侧上顶叶回、丘脑以及楔前叶等区域。这些发现表明，在MS的炎症阶段，中枢神经系统可能通过增强特定灰质区域的功能连接，来补偿潜在的临床损伤，从而维持一定的神经功能。此外，考虑到这些区域在认知、感觉整合和免疫相关信号传递中的重要作用，它们的激活模式可能与免疫系统的活动存在某种联系，这种可能性值得在更大规模的研究中进一步验证。

MS是一种由器官特异性T细胞介导的自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统中出现脱髓鞘病变。该病通常影响没有外伤史的年轻成年人，并且在发达和欠发达地区，其发病率和患病率均在上升。MS的病程通常分为两个阶段：早期的炎症阶段，即复发与缓解期，以及后期的神经退行阶段，后者不伴随复发性进展。MS的临床表现因病变部位的不同而有所差异，可能表现为单症状或多种症状，如视神经炎、脑干和脊髓综合征，以及部分皮质区域的受累。除了临床评估，MS的诊断还依赖于血清学检测（如寡克隆免疫球蛋白G（IgG）带和神经丝轻链（NfL））和磁共振成像（MRI）检查，以排除其他可能的疾病。

免疫系统是机体抵御感染和炎症的重要机制，它能够迅速、特异性地对病原体产生保护性反应。当免疫系统无法正确识别自身抗原时，会导致自身免疫反应，从而引发如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和MS等疾病。虽然自身免疫性疾病相对罕见，但其对死亡率和发病率的影响不容忽视。目前，关于自身免疫机制的确切原理仍不完全明确。

中枢神经系统能够通过“免疫感知”（immunoception）机制接收和评估来自外周免疫系统的信号，从而调整机体的免疫状态。例如，在败血症和严重急性炎症等情况下，大脑会通过改变摄食行为、代谢活动和体温调节等方式对炎症做出反应。近年来的研究表明，中枢神经系统与免疫系统之间存在双向的相互作用，免疫系统不仅向中枢神经系统传递炎症信息，还通过神经元和神经内分泌通路确保其受到控制。有证据表明，人类大脑中存在六个下丘脑核团，它们与包括岛叶、前扣带回和额顶叶皮层在内的多个与炎症相关的脑区存在广泛通信。例如，岛叶皮层被认为是存储外周免疫反应信息的区域，并通过与大脑其他部分的连接，引发身体对炎症的适当反应。此外，海马体和杏仁核等脑区也参与了炎症信息的存储和免疫反应的触发。

MS通常被认为是由针对中枢神经系统特定组织的T细胞引发的自身免疫反应导致的疾病。其发病率和患病率在近年来不断上升，但其确切的病因仍未完全阐明。在MS的病程中，炎症阶段通常伴随着复发和缓解的交替，而神经退行阶段则发生在疾病晚期，且不再表现出进展性症状。在早期阶段，轴突通常保持完整，但随着疾病的发展，轴突损伤可能变得不可逆。尽管白质损伤长期以来受到关注，但近年来的研究也强调了灰质萎缩的重要性，尤其是在某些研究中，灰质萎缩似乎比白质损伤更快，且与白质变化无关。灰质损伤被认为是解释MS患者认知功能障碍的重要因素。

为了更好地理解和监测MS，近年来已经制定了多种指南。2001年首次提出了麦当劳标准（McDonald criteria），之后经历了多次修订。最新的2017年麦当劳标准不仅关注临床表现和MRI结果，还强调了寡克隆带形成的重要性。根据疾病的症状和病程，MS患者可以分为四个类型：复发缓解型MS（Relapsing-Remitting MS, RRMS）、原发进行型MS（Primary Progressive MS, PPMS）、继发进行型MS（Secondary Progressive MS, SPMS）和进行性复发型MS（Progressive-Relapsing MS）。在本研究中，我们主要关注RRMS患者，该类患者在早期阶段通常经历症状的复发和缓解周期。

功能性磁共振成像（fMRI）近年来被广泛应用于认知神经科学领域，用于测量大脑在静息状态下或执行特定任务时的神经活动。在MS研究中，fMRI被用来分析大脑功能连接的变化，以了解疾病对大脑网络的影响。最近的fMRI研究指出，在MS的恢复阶段，可能会出现补偿性功能重组，这些新的连接可能有助于减轻临床症状。因此，本研究旨在探讨MS的炎症过程如何在中枢神经系统中表现，并通过比较处于复发期和稳定期的RRMS患者，分析其功能连接模式的差异。

在本研究中，我们对2017年麦当劳标准下诊断的19名RRMS患者进行了研究，其中5名处于复发期，14名处于稳定期。所有参与者均来自伊斯坦布尔Medipol大学医学院的神经内科门诊，并获得了伦理委员会的批准。所有参与者均签署了知情同意书，并且在研究过程中被要求保持静止并注视中央点，以评估静息态下的脑活动。数据采集使用的是Philips Achieva 3 Tesla磁共振扫描仪，获取了T1和T2加权的解剖图像以及300个时间点的脑功能图像，总扫描时间约为40分钟。图像数据经过预处理，使用FSL 6.0软件包（FMRIB Software Library v6.0）进行分析。具体来说，首先将原始DICOM格式的图像转换为NIFTI格式，并通过fsl_anat脚本进行标准化处理，包括偏场校正、脑组织分割和与MNI-152标准空间的线性和非线性配准。随后，使用FEAT可视化界面进行功能数据的预处理，包括运动伪影校正、脑组织分离以及与个体高分辨率解剖数据和MNI-152标准空间的匹配。此外，还使用MELODIC（Multivariate Exploratory Linear Optimized Decomposition into Independent Components）和ICA（Independent Component Analysis）进行独立成分分析，以识别功能连接的变化。

研究结果表明，处于复发期的MS患者在多个灰质结构中表现出更高的功能连接强度，包括左侧梭状回、后扣带回、眶额皮层、左侧上顶叶回、丘脑和楔前叶等。这些发现支持了这样一个假设：在炎症阶段，中枢神经系统可能通过增强某些灰质区域的功能连接，以补偿潜在的临床损伤。此外，考虑到这些区域在认知、感觉整合和免疫信号传递中的重要作用，它们的激活模式可能与免疫系统的活动存在某种联系，这种可能性需要在更大规模的研究中进一步验证。

在讨论部分，研究者们指出，这些发现与文献中关于MS患者灰质区域功能和体积变化的研究相一致。例如，有研究显示，梭状回的体积减少与免疫反应相关，尤其是在与自身免疫相关的炎症过程中。此外，后扣带回和楔前叶作为默认模式网络（Default Mode Network, DMN）的重要组成部分，其功能连接的变化可能与认知功能障碍有关。丘脑作为中枢神经系统的关键结构，其功能连接的变化可能反映了免疫系统对炎症的反应，也可能与神经退行性变化有关。眶额皮层则被认为与决策、情绪调节以及免疫反应密切相关，其功能连接的增强可能表明其在应对炎症时的活跃状态。

研究还指出，这些灰质区域的功能连接变化可能与MS的临床表现密切相关。例如，梭状回的功能连接增强可能与视觉处理和感觉整合有关，而后扣带回和楔前叶的功能连接变化可能与认知功能障碍有关。丘脑的功能连接变化可能反映了其在炎症期间的激活状态，这与其在神经信号传递和免疫反应调节中的作用一致。眶额皮层的功能连接增强可能表明其在免疫反应中的活跃参与，而上顶叶回的功能连接变化可能与感觉-运动整合和注意力有关。

研究还提到，大脑的不对称性可能在免疫系统调节中发挥作用。例如，有研究指出，左侧大脑损伤可能抑制T细胞活性，而右侧损伤可能激活T细胞。这表明，免疫系统可能在大脑中表现出一定的侧化现象。在本研究中，复发期的MS患者主要表现出左侧灰质区域的功能连接增强，这可能意味着免疫系统在这些区域有更活跃的反应。这些发现支持了这样一个假设：在MS的炎症阶段，特定的灰质区域可能通过增强功能连接来缓冲疾病的临床表现。

尽管本研究提供了有价值的见解，但其结果仍需谨慎解释。首先，复发期的患者数量较少（n=5），这可能影响统计效力和结果的普遍性。其次，虽然所有患者均处于早期MS阶段且具有轻度症状（EDSS评分范围为1.5-3.5），但缺乏足够的认知功能评估、详细的免疫学指标或血液/脑脊液（CSF）标记物的数据，使得无法进一步探讨功能连接变化与这些参数之间的关系。最后，不同复发期和稳定期患者的fMRI数据采集可能存在方法学上的局限性，未来的研究可以考虑纳入健康对照组和任务导向的fMRI范式，以更全面地理解这些发现的临床意义，并进一步验证本研究中提出的假设。

综上所述，本研究发现MS患者在复发期表现出某些灰质区域功能连接的增强，这些结果与之前关于MS患者灰质结构变化的研究相一致。这些发现可能表明，某些脑区在炎症期间表现出更高的活动性，可能是免疫系统与中枢神经系统相互作用的结果。然而，这些变化究竟是补偿机制还是免疫系统对炎症的敏感性，仍有待进一步研究。此外，这些发现可能为MS的早期诊断和治疗提供新的思路，尤其是在理解疾病进展和临床表现之间的关系方面。未来的研究应关注更大的患者群体，结合更全面的临床评估和多模态神经影像技术，以验证和扩展这些观察结果。