综述：镁金属及其合金促进血管生成的研究进展

《Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials》：Advances in Magnesium Metal and Its Alloys for Promoting Angiogenesis

本综述系统阐述了镁基材料在骨修复领域的独特优势，重点聚焦于其通过释放Mg2+离子激活CGRP-FAK-VEGF、HIF-1α/VEGF等多条信号通路，从而协同促进血管生成（Angiogenesis）与骨愈合的分子机制。文章详述了纯镁植入物及各类镁合金（通过合金化与表面改性技术优化降解性能）在多种骨缺损模型（如MRONJ、ONFH）中的促血管化效果，并深入探讨了Mg2+调控免疫微环境（如巨噬细胞M2极化）、缓解氧化应激等新兴作用，为开发下一代生物可降解骨植入材料提供了重要理论依据与转化前景。

　　

镁金属及其合金在骨修复中的应用与血管生成促进机制

镁（Mg）作为一种极具潜力的骨植入材料，因其弹性模量（约41 GPa）与人体皮质骨（7-30 GPa）高度匹配，能有效避免应力遮挡效应而备受关注。其可生物降解的特性避免了二次取出手术，降低了感染风险和经济负担。更为重要的是，镁在降解过程中释放的镁离子（Mg²⁺）不仅参与骨形成，作为羟基磷灰石（HA）的表面成分，还能显著增强成骨标志物的表达。近年来，研究认识到早期血管生成是骨再生的关键前提，尤其是H型血管（高表达CD31和Emcn）在耦合血管生成与成骨过程中扮演重要角色。镁基材料因其卓越的促血管生成能力，成为加速骨修复的新兴策略。

纯镁金属植入物的促血管生成作用

研究表明，纯镁植入物在多种骨缺损模型中展现出显著的促血管生成效果。在双膦酸盐相关颌骨坏死（MRONJ）大鼠模型中，植入镁棒可通过介导缺损部位血管生成降低MRONJ发生风险。在大鼠股骨中段缺损模型中使用镁髓内钉进行牵张成骨（DO），发现其能显著提高新骨形成速率和血管生成速率。高纯度镁（HPMg, 99.98 wt%）螺钉应用于兔前交叉韧带（ACL）重建模型和山羊股骨颈骨折模型时，不仅能提供足够的机械强度，并以合适速率降解，有效重建血供，刺激BMP-2和VEGF分泌，促进纤维软骨形成和骨愈合。在年轻患者股骨颈骨折的治疗中，采用可降解镁螺钉固定带血管蒂骨瓣，术后显示镁螺钉降解适度，无局部气体形成，骨融合区面积显著大于传统方法，证明了其在促进股骨头坏死（ONFH）重建中成骨和血管生成的双重功效。

镁基合金的优化策略：合金化与表面改性

纯镁在体内腐蚀降解过快，形成的Mg(OH)₂层在高Cl^?浓度（约150 mM）体液中易转化为可溶性MgCl₂，导致局部强碱性和氢气积聚。为控制降解速率，常采用合金化或表面改性方法。

在合金化方面，添加锌（Zn）、锰（Mn）、钙（Ca）、锶（Sr）、钪（Sc）等元素可改善性能。例如，Mg-Sc-Sr合金与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）共培养时，相较于纯镁，表现出更高的VEGF表达、更长的管状结构长度和更多的血管网格数量。Mg5Ca1Zn合金在体外小鼠胚胎跖骨实验和体内大鼠股骨髁缺损模型中均显示出积极的促血管生成作用。利用等离子体浸没离子注入（PIII）技术开发的Zn/Mg共植入钛（Zn/Mg-PIII）材料也表现出良好的促血管能力。Mg-Zn-Mn合金提取物可通过激活FGF/FGFR信号通路促进HUVEC的血管生成。研究还发现，在锌基质中添加镁形成的Zn-0.5Mg (wt%)合金在调节成骨和血管生成方面表现出最佳活性。低浓度铜（Cu）的Mg-Cu合金（如Mg-0.03Cu）能最大化刺激HUVEC的增殖、迁移和管形成能力。利用聚多巴胺（PDA）在3D打印钽（Ta）支架表面掺杂Mg²⁺的Ta-PDA-Mg2材料，在体内外均证实具有最佳的促血管和促成骨效果。

表面改性技术，如等离子体电解氧化、喷涂、氟化处理、水热法、微弧氧化（MAO）等，能有效提高耐腐蚀性。通过钛丝空间支架（TWSH）法制备不同孔径的多孔镁支架并涂覆MgF₂，发现在相同孔隙率下，较大孔径的支架更能促进早期血管化。比较Mg(OH)₂、MgF₂和羟基磷灰石（HA）涂层发现，HA涂层耐腐蚀性最佳，但MgF₂涂层提取物最有利于促进HUVEC的血管生成行为。通过水热法在纯镁表面制备的Mg-Al层状双氢氧化物（LDH）涂层，能促进巨噬细胞向M2表型（抗炎）分化，进而促进大鼠骨髓基质细胞（rBMSC）的成骨分化和HUVEC的血管生成行为。采用特殊模板技术制备的多孔Mg-Nd-Zn-Zr（JDBM）合金支架涂覆二水磷酸二钙（DCPD）形成的JDBM-DCPD，在体内外均表现出优异的腐蚀抵抗力和促血管生成能力。在AZ31镁合金上应用阳极氧化以及聚醚酰亚胺（PEI）和HA纳米颗粒涂层，也改善了其腐蚀性能和生物相容性，植入兔胫骨缺损后可见丰富的血管长入和新骨形成。利用旋喷层层自组装（SSLbL）技术构建的自修复多层膜（PEM）和载药（如辛伐他汀SIM）纳米平台（PAA/bPEI-SHPP涂层），显示出良好的生物相容性、最优的腐蚀抵抗力和促血管生成能力。有趣的是，也有研究反其道而行之，通过在Mg-5Ca-1Zn合金上涂覆含一氧化氮（NO）的电纺纳米纤维，虽不减缓腐蚀，但通过生理性促进血管生成来加速骨愈合，从而匹配降解速率。微弧氧化技术结合铜涂层（Mg-MAO-Cu）则能同时改善纯镁的耐腐蚀性、促血管生成性能和抗菌性能。

Mg²⁺促血管生成的分子机制

Mg²⁺几乎参与新血管形成的各个阶段，其作用具有浓度依赖性。生理循环Mg²⁺浓度约为1.0 mM，低于此浓度会抑制内皮细胞活力，较高浓度（通常1-10 mM，超过20 mM则有毒）则增强细胞增殖、迁移和管形成能力。

CGRP-FAK-VEGF信号轴

镁植入物可能激活背根神经节分泌降钙素基因相关肽（CGRP），通过CGRP-FAK-VEGF信号通路促进血管生成。抑制CGRP受体、FAK或VEGF受体可阻断镁螺钉诱导的血管生成和成骨反应，表明神经调节在镁介导的血管-成骨耦合中起关键作用。

通过NOS激活增加NO

Mg²⁺可直接影响内皮细胞，增强一氧化氮合酶（NOS）活性，增加一氧化氮（NO）产生。NO激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），生成cGMP，进而激活蛋白激酶G（PKG）和MAPK通路（如Raf、ERK1/2），参与VEGF诱导的下游信号转导，促进内皮细胞动员和增殖。

通过激活HIF-1α刺激VEGF转录

Mg²⁺通过镁转运蛋白1（MagT1）和瞬时受体电位melastatin 7（TRPM7）进入内皮细胞，其内流上调MagT1和TRPM7表达。Mg²⁺通过MagT1内流可激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而刺激VEGF及其受体KDR的转录。在未分化的人骨髓基质细胞（hBMSC）中，Mg²⁺可通过HIF-2α上调COL10A1和VEGF表达；在成骨细胞中，则通过PGC-1α增强COL10A1和VEGF表达。

抑制VHL稳定HIF-1α

在牵张成骨大鼠模型中，植入HPMg髓内钉可导致VEGF和HIF-1α表达升高，而Von Hippel-Lindau蛋白（VHL）表达降低。镁可能通过抑制VHL蛋白表达，减少HIF-1α的泛素化降解，从而稳定HIF-1α，促进血管生成。

调节巨噬细胞极化重塑免疫微环境

镁可促进巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转变。M2a和M2c巨噬细胞分别高表达血小板衍生生长因子（PDGF-BB）和基质金属蛋白酶9（MMP9），对周细胞稳定、血管生成和H型血管维持至关重要。镁磷酸盐骨水泥（MCPC）可诱导更少的M1巨噬细胞，降低TNF-α和IL-6分泌。经MCPC条件培养基处理的HUVEC，其血管生成素（Ang）、血小板内皮细胞粘附分子（PECAM）基因表达上调，出芽、迁移和管形成能力增强。镁还能通过下调核因子κB（NF-κB）信号通路，平衡1型和2型炎症反应，增加VEGF表达。

Notch信号通路

Mg²⁺可能通过激活Notch信号通路促进骨髓基质细胞（BMSC）向内皮细胞分化，并增强内皮细胞的迁移和趋化能力。抑制Notch信号会削弱Mg²⁺诱导的BMSC的管形成能力。

缓解氧化应激

Mg²⁺是一种天然抗氧化剂，能强烈抑制内皮细胞内活性氧（ROS）的产生。其机制可能涉及Mg²⁺增强Sestrin 2（SESN2）表达，加速Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）降解，促进核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位，从而增强抗氧化活性，改善内皮细胞功能损伤。

PI3K-AKT信号通路

在镁掺杂的硅酸钙磷酸盐材料（Mg-CPS）中，适量MgO掺杂（如10 wt%以内）可显著提高PI3K、p-PI3K和p-AKT的相对表达水平，激活PI3K/AKT通路，该通路参与调节NO、血管生成素（Ang）等关键血管生成因子的表达。但过高MgO掺杂导致的强碱性环境则会抑制该通路。

挑战与展望

尽管镁基材料前景广阔，但其过快的体内降解速率导致机械性能过早丧失、局部氢气积累和微环境破坏，仍是临床转化的核心挑战。未来研究应优先发展复杂病理条件下的大动物负重模型，建立动态离子释放模拟系统，应用多组学技术解析Mg²⁺介导的“血管-免疫-骨”调控网络，并建立统一的评估标准，以加速其临床转化。通过创新的合金设计和表面功能化策略，实现材料降解速率与骨再生过程的精确匹配，是未来的重要方向。