在普遍预防措施下，缬更昔洛韦剂量不足与巨细胞病毒血症相关：一项真实病例对照回顾性研究

《Journal of Medical Virology》：Valganciclovir Underdosing Is Associated With Cytomegalovirus DNAemia During Universal Prophylaxis: A Real-Life Case Control Retrospective Study

使用泛预防策略后仍有5.1%的CMV DNAemia发生率，主要与VGCV剂量不足相关，尤其在未系统调整剂量或使用不当的肾小球滤过率估算公式时。

　　本研究探讨了在肾移植后使用泛预防策略（即对所有患者给予更昔洛韦（valganciclovir, VGCV）进行预防性治疗）期间，巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）DNAemia的发生率及其相关因素。研究团队通过回顾性单中心病例对照研究，分析了300名肾移植患者（KTR）在术后3个月内CMV DNAemia的出现情况，并与接受VGCV预防治疗但未出现DNAemia的对照组进行比较。研究结果表明，尽管采用了预防性治疗，仍有5.1%的患者在术后3个月内出现了CMV DNAemia。研究还指出，VGCV剂量不足是与CMV DNAemia发生相关的唯一因素，无论使用哪种估算肾功能的公式（如Cockcroft–Gault公式或慢性肾脏病流行病学（CKD EPI）公式）。此外，研究还发现，当使用CKD EPI公式而非Cockcroft–Gault公式估算肾功能时，病例组中VGCV剂量不足的比例更高，表明肾功能评估方法可能影响药物剂量的准确性。

### 研究背景与意义

随着肾移植技术的不断发展，CMV感染仍然是术后常见的机会性感染之一。特别是在接受免疫抑制治疗的患者中，CMV感染可能导致严重的临床后果，如移植器官功能障碍、感染性并发症以及患者死亡等。因此，预防CMV感染对于肾移植患者至关重要。目前，两种主要的预防策略被广泛采用：一种是“泛预防”（universal prophylaxis），即对所有高风险和中等风险的患者使用抗病毒药物（如VGCV）进行预防；另一种是“预防性治疗”（preemptive therapy），即通过定期监测血清CMV DNA水平（CMV DNAemia），在发现病毒载量升高时启动治疗。

尽管泛预防策略被推荐用于免疫抑制治疗中使用淋巴细胞耗竭药物的患者，但一些研究发现，在不进行血清CMV DNA监测的情况下，泛预防仍无法完全防止CMV感染的发生。因此，许多移植中心在实施泛预防策略的同时，也会结合定期的CMV DNA监测，以提高预防效果。本研究所在的法国马赛大学医院肾移植中心正是如此，所有接受CMV预防治疗的患者均进行定期CMV DNA监测。

### 患者与方法

本研究纳入了2017年6月1日至2020年6月1日期间，在马赛大学医院肾移植中心接受肾移植并接受VGCV预防治疗的成年患者。病例组包括在术后3个月内出现CMV DNAemia的15名患者，每名病例均与4名未出现DNAemia的对照患者进行匹配，匹配条件包括性别、年龄、供体和受体的CMV IgG抗体状态以及免疫诱导治疗方式。

研究团队收集了患者的临床、生物学和病毒学数据，包括肾功能评估、免疫抑制剂的使用情况、CMV PCR检测结果以及VGCV的剂量调整情况。其中，肾功能的估算采用了两种主要方式：Cockcroft–Gault公式和CKD EPI公式，后者根据体表面积（body surface area, BSA）进行调整。通过比较实际剂量与理论剂量，研究团队将剂量分为“调整”、“不足”和“过量”三类，并进一步分析了这些剂量调整情况与CMV DNAemia发生之间的关系。

此外，研究还关注了肾功能变化对VGCV剂量调整的影响。在肾移植后，患者的肾功能可能会发生波动，而VGCV的剂量调整通常依赖于肾功能的估算。因此，研究团队回顾性分析了患者在术后14天以及DNAemia发生时的肾功能变化，并评估了不同估算方法对剂量调整的影响。

### 研究结果

在本研究中，共有296名患者接受了VGCV预防治疗，其中15名（5.1%）在术后3个月内出现了CMV DNAemia。病例组的患者在性别分布、年龄、肾功能基础情况等方面与对照组相似，但存在一些显著差异。例如，病例组中有较高的肾功能下降比例，且在DNAemia发生时的肾功能值显著低于对照组。此外，病例组中VGCV剂量不足的比例显著高于对照组，无论采用哪种估算肾功能的公式。在使用Cockcroft–Gault公式估算肾功能的情况下，病例组中48%的患者存在剂量不足，而对照组仅为14.5%；在使用CKD EPI公式时，病例组的剂量不足比例为35%，而对照组为8%。这一发现表明，肾功能评估方法可能对VGCV剂量调整产生重要影响。

在CMV DNAemia的临床表现方面，研究发现其中53%的患者接受了预防性治疗，33%的患者接受了针对CMV疾病的治愈性治疗，而13%的患者未接受治疗。值得注意的是，其中一些患者在DNAemia发生后，病毒载量自行下降，未需进一步治疗。此外，研究还发现，4名病例患者（27%）存在对更昔洛韦（ganciclovir, GCV）的耐药性，其中2名患者在DNAemia发生前的大多数随访中接受了剂量不足的VGCV治疗。这一现象表明，剂量不足可能与CMV耐药性的出现有关。

研究还发现，VGCV剂量不足是CMV DNAemia发生的唯一独立风险因素。尽管在一些研究中，CMV感染的风险可能与免疫抑制剂的使用、受体或供体的CMV抗体状态以及肾功能变化等因素有关，但在本研究的多变量分析中，这些因素并未显著影响CMV DNAemia的发生。相反，VGCV剂量不足与CMV DNAemia之间存在显著的正相关关系。

### 临床意义与讨论

本研究的结果表明，尽管采用了VGCV的泛预防策略，肾移植后仍存在一定比例的患者出现CMV DNAemia。这一现象可能与剂量调整的不充分有关。VGCV的剂量通常根据肾功能估算进行调整，而不同估算方法（如Cockcroft–Gault公式和CKD EPI公式）可能对剂量产生不同影响。在本研究中，使用CKD EPI公式时，病例组的剂量不足比例高于对照组，表明该方法可能不如Cockcroft–Gault公式准确。

此外，研究还发现，尽管CMV耐药性在病例中较为少见，但剂量不足可能与耐药性的出现有关。在一些研究中，曾报道剂量不足是CMV耐药性发生的重要风险因素，尤其是在肾移植、肝移植和胰腺移植患者中。因此，本研究的结果可能为临床实践提供重要参考，即在肾移植后，应优先使用Cockcroft–Gault公式进行肾功能估算，并根据估算结果调整VGCV剂量，以降低CMV DNAemia的发生风险。

另一个重要的发现是，CMV DNAemia的出现可能与肾功能的变化有关。在本研究中，病例组的肾功能在术后14天时较对照组更低，而在DNAemia发生时有所改善。这表明，在术后早期，肾功能可能处于较低水平，导致VGCV剂量不足，从而增加了CMV感染的风险。然而，随着肾功能的恢复，患者可能在后续随访中恢复了足够的药物剂量，但此时CMV感染可能已经发生。

### 研究局限性与展望

本研究的局限性在于其为单中心回顾性研究，可能无法完全代表所有肾移植中心的临床实践。此外，研究未评估预防策略的成本效益，因此无法判断该策略是否适用于所有患者。尽管如此，研究结果仍为肾移植患者的CMV预防提供了重要线索，即在使用VGCV进行预防时，应确保剂量调整的准确性，并采用可靠的肾功能评估方法。

未来的研究可以进一步探讨不同肾功能评估方法对VGCV剂量调整的影响，以及如何优化剂量调整策略以降低CMV DNAemia的发生率。此外，研究还可以关注不同免疫抑制剂组合对CMV感染的影响，以及如何在不增加药物毒性的情况下，实现更有效的CMV预防。同时，随着新型抗病毒药物（如letermovir）的出现，研究可以比较其与VGCV在预防CMV方面的效果，以探索更优的治疗方案。

### 结论

综上所述，本研究发现，在肾移植后接受VGCV泛预防治疗的情况下，仍有5.1%的患者在术后3个月内出现CMV DNAemia。这表明，尽管泛预防策略被广泛采用，但其实际效果可能受到剂量调整的影响。研究还指出，VGCV剂量不足是与CMV DNAemia发生相关的重要因素，无论采用哪种肾功能评估方法。此外，肾功能的变化可能影响VGCV剂量调整的准确性，进而增加CMV感染的风险。因此，在肾移植后的CMV预防中，应更加关注肾功能的动态变化，并采用更精确的剂量调整方法，以确保预防效果。同时，研究还强调了在CMV预防中，应避免剂量不足，以减少耐药性的发生，并改善患者的临床预后。