基肖恩德犬（Keeshond）品种中的常染色体显性原发性甲状旁腺功能亢进症与sirtuin-6基因的错义变异有密切关联

狗原发性高旁甲状腺激素血症（PHPT）与SIRT6基因突变相关。通过全基因组关联分析（GWAS）在犬20号染色体发现显著关联区域，鉴定出SIRT6基因的A>G（c.193A>G/p.65R>G）突变，该突变同时导致错义和剪接位点变异。该变异在PHPT患犬中特异存在，且与临床使用的EEF2-SINE检测方法一致。功能模型表明该突变可能导致旁甲状腺激素异常分泌。

　　

摘要

原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是一种遗传性疾病，由甲状旁腺肿瘤细胞异常分泌甲状旁腺激素引起。基斯洪德（Keeshond）犬种容易发生甲状旁腺腺瘤或增生，从而导致PHPT。该疾病以显性孟德尔方式遗传，且与年龄密切相关。患PHPT的基斯洪德犬通常在8岁以后发病。通过对27只患病犬和42只健康犬进行全基因组关联研究（使用30,896个遗传标记），在犬类20号染色体上发现了与PHPT表型高度相关的区域。其中最显著的遗传标记为NC_049241.1.g.55977819 C>G。该区域与病例表型的关联强度在基因组中非常独特，符合显性遗传的假设（即全基因组关联研究中的所有病例动物均为该变异的杂合子）。对该关联区域的精细变异分析发现，SIRT6基因第2外显子中存在一个突变，既导致错义突变，也可能导致剪接位点变异（NC_049241.1g.55817330A>G；XM_038567756.1.c.193A>G；XP_038423684.1.p.65R>G）。与公共数据库中的1987个其他基因型样本相比，该突变仅出现在患病犬中。在SIRT6基因的该变异与真核延伸因子2（eukaryotic elongation factor 2）基因的启动子变异（NC_049241.1.g.55973578_55973593dupinsN[180]）之间存在高度一致性，后者自2008年起被用于美国的相关疾病检测。由于在所有健康犬中均未检测到该SIRT6变异，并且对该变异的功能进行了建模分析，我们推断该变异很可能是导致PHPT的致病因素。

利益冲突声明

美国纽约伊萨卡市康奈尔大学动物健康诊断中心自2008年起提供EEF2-SINE变异的基因检测服务，用于基斯洪德犬的繁殖前甲状旁腺功能亢进症筛查。该机构雇佣了作者RLT和ML。