综述：多能量集成光催化用于抗肿瘤治疗

《Exploration》：Multi-Energy Integrated Photocatalysis for Antitumor Therapy

这篇综述系统阐述了多能量集成光催化技术在癌症治疗领域的最新进展。文章重点探讨了压电光催化（结合机械能与光能）和光热光催化（结合热能光能）两种核心策略，详细分析了其通过增强活性氧（ROS）生成、改善肿瘤微环境（TME）穿透性及诱导免疫原性细胞死亡（ICD）等多重机制，实现从单模态到四模态（如PTT/PCT/CDT/化疗）的协同增效治疗。作者还指出了当前在材料生物安全性、深层肿瘤治疗及临床转化等方面面临的挑战与未来方向。

　　

1 引言

癌症是全球主要死亡原因之一。活性氧（ROS）被认为是选择性根除肿瘤细胞的有效介质。光动力疗法（PDT）等利用ROS的治疗方法提供了有效的非侵入性肿瘤治疗途径。然而，传统PDT面临光敏剂仅能被紫外或可见光激发、肿瘤组织缺氧以及治疗过程中组织氧耗竭等局限性。光催化疗法（PCT）利用光催化剂直接氧化水（H₂O）分子生成ROS，因其不依赖于肿瘤微环境（TME）中溶解氧或过氧化氢（H₂O₂）的浓度而受到关注。

光催化长期以来应用于能源存储、废水处理和燃料生产等领域。近年来，其在生物医学应用中的潜力，如抗菌治疗、组织工程和癌症治疗，引起了显著兴趣。光催化涉及半导体或分子有机光催化剂在适当光照射下催化的一系列光化学过程。半导体光催化剂，特别是纳米结构形式，具有由价带（VB）和导带（CB）组成的能带结构，之间的能量间隙称为带隙（E_g）。光催化过程通常包括三个关键步骤：光子吸收激发电荷载流子；这些激发的载流子向材料表面移动；以及电荷在半导体和周围底物之间转移，驱动界面氧化还原反应。

2 压电-光催化

2.1 压电-光催化原理

压电材料具有非中心对称结构，允许机械应变诱导极化。当应力施加时，电场极性随应变方向移动，产生内部电场，从而加速催化反应。某些压电半导体在光照射下同时表现出压电和压电光电效应，被归类为压电光催化剂。这种组合利用了压电催化（如强催化活性、高效率、优异相容性、持久催化效果和低成本）和光催化（过程简单、二次污染少、氧化能力强、成本效益高）的优势。

在光和机械应力的同时影响下，压电光催化剂产生电子-空穴对，同时压电场增强载流子分离。这些压电光催化剂通常是复合结构，将压电材料与半导体结合，通常为核壳纳米结构。高效电荷载流子分离和传输对于优化催化性能至关重要。

2.2 用于癌症治疗的压电光催化剂

2.2.1 用于单模态癌症治疗的压电光催化剂

局部表面等离子体共振（LSPR）是金属纳米粒子中的一种现象，传导电子响应外部电磁场（特别是光）而集体振荡。利用金属纳米粒子的独特性质，LSPR能够通过改善光吸收、产生电荷载流子、促进热电子注入、提高反应速率、拓宽吸收光谱和改善光散射来增强光波长利用率。

研究者开发了Bi/SrTiO₃（BST）纳米异质结构，并将其嵌入可注射的生物聚合物水凝胶中，以同时靶向骨肉瘤和促进成骨。BST纳米异质结由于其LSPR和窄E_g，表现出对UV到NIR光谱的光响应性。在NIR照射下，Bi纳米粒子诱导表面电子集体振荡，产生高能热电子，克服肖特基势垒并转移到ST的CB。产生的空穴触发与供体物种的氧化反应，而外部超声振动在ST纳米粒子内产生压电场。这种压电效应使CB和VB向下弯曲，进一步增强了BST内ROS的生成。

另一项研究介绍了一种通过压电势驱动的ROS生成增强PDT以抑制肿瘤的新策略。该策略采用了一种集成了Au纳米粒子、ZnO纳米棒（NRs）和亲水性聚乙二醇（PEG）的无线、无电池设备。当ZnO同时暴露于US和UV光时，通过热和光激发显著增强了电子-空穴对的生成，导致水中大量产生ROS。同时，US辐射沿ZnO NRs诱导的压电场导致电荷载流子漂移，电子和空穴迁移到相对两侧以产生正负电势。

2.2.2 用于双模态癌症治疗的压电光催化剂

稀土上转换纳米粒子（UCNPs）是一种反斯托克斯定律发光材料，在NIR辐射激发下发射可见光。这些纳米粒子通过多光子机制将长波辐射转化为短波辐射。与四方UCNPs相比，六方UCNPs表现出更高的上转换效率、更长的发光寿命和改善的化学稳定性。

与独立的SDT或PDT相比，SPDT提供了卓越的肿瘤穿透性、增强的ROS生成、更好的缺氧耐受性和降低的耐药性。研究者采用一锅热分解法将锡酸锌量子点（ZnSnO₃ QDs）包裹在六方UCNPs中，实现了优异的压电光电性能以增强SPDT。ZnSnO₃@UCNPs表现出三个关键的压电和光电效应：光激发、压电和半导体特性。在NIR和US照射下，O₂ → O₂^·?/¹O₂和H₂O → ·OH转化分别发生在ZnSnO₃@UCNPs表面。

2.2.3 用于三模态癌症治疗的压电光催化剂

化学发光是由化学反应产生光而不需要外部光源的定义。一个典型的例子是鲁米诺的氧化，由于其高发光效率、低成本和优异的生物相容性，是电化学发光检测中最广泛使用的发光材料之一。当与过氧化氢（H₂O₂）或金属离子等氧化剂结合时，鲁米诺产生激发态中间体，在返回基态时以光子形式释放能量，导致可见光发射。

化学发光和光催化的整合为生物医学领域的创新研究和实际应用提供了一个有前景的途径。鲁米诺反应产生的可见光可以有效地激发TiO₂或ZnO等光催化剂。当这些催化剂吸收发射的光时，它们产生可以参与光催化反应的电子-空穴对。

研究者开发了一种新型仿生纳米淋巴管（表示为CPL@M），并研究了其在降低组织间液压力（TIFP）和水动力疗法（HT）方面的潜在应用。CPL@M是通过将Pt和鲁米诺负载到三聚氰胺衍生的石墨相氮化碳（g-C₃N₄）上，然后包覆提取的细胞膜制成的。获得的CPL@M具有约130-150 nm的尺寸。鲁米诺与H₂O₂反应发射UV-vis光，随后被g-C₃N₄吸收发射蓝光。半导体g-C₃N₄/Pt通过协同压电光催化效应增强水分解表现出优异的催化活性。

3 光热-光催化

3.1 光热-光催化原理

光热催化是一种创新技术，它将光集成到热催化系统中，将热集成到光催化系统中以促进共催化。温度已被证明是影响光催化效率的关键因素。光热转换效应是指光热材料通过一系列光物理过程将吸收的太阳能转化为热能，随后耗散到周围环境中的能力。

光热转换的潜在机制主要包括LSPR、半导体的非辐射弛豫和分子热振动。通过热增强光催化效率表现在几个方面：首先，光热过程中电荷分离得到改善；其次，该过程产生额外能量，促进局部热区中电荷载流子的传输；最后，光热效应引起的局部温度升高激活吸附的反应物，进一步提高了过程的整体效率。

3.2 用于癌症治疗的光热光催化剂

3.2.1 用于双模态癌症治疗的光热光催化剂

光热光催化剂能够使用单一试剂同时应用PTT和PCT，显著增强肿瘤细胞毒性，同时最大限度地减少副作用并降低耐药风险。与受热阻和不一致消融阻碍的独立PTT或面临氧依赖性和浅光穿透的PCT不同，PTT/PCT方法提供了协同效应。PTT诱导的热量不仅损害癌细胞，还改善了肿瘤氧合，在PCT过程中促进了ROS生成，这反过来又使癌细胞对热更敏感。

二维（2D）纳米材料由于其超薄结构和卓越的物理化学性质在过去几十年中引起了显著关注。过渡金属二硫属化物（TMDCs）的研究近年来日益深入，其中二硒化钛（TiSe₂）作为一种2D金属TMDC成为焦点。TiSe₂尤其以其优异的热电特性和在PTT和PCT中的潜在应用而著称。

研究者提出了一种通过液体剥离合成二维TiSe₂纳米片（NSs）的方法。块体TiSe₂的E_g为0.1 eV，而UV光谱和利用Tauc图方法的计算显示合成的TiSe₂ NSs的E_g为1.77 eV。在808 nm激光照射下，即使浓度低至10 ppm，TiSe₂ NSs分散体的温度也显著升高，这也显示出与功率密度的正相关。此外，TiSe₂ NSs的光热转换效率（PCE）经测量约为65.58%，显著超过商业金纳米棒（GNRs）和硒化铟（InSe）。在此过程中，TiSe₂中的电子从VB激发到CB，产生空穴。CB中的电子与溶解的氧分子反应形成O₂^·?，氧化底物，而VB中的空穴直接氧化底物。

引入氧相关缺陷是显著增强光催化剂在癌症治疗中性能的一种有前景的策略。研究者设计了一系列具有不同氧空位缺陷浓度的氧氯化铋（BiO_xCl）NSs，以研究其对光电子性质的影响。实验和理论计算均表明，随着氧空位浓度增加至50%，BiO_xCl NSs的E_g从3.0 eV减小到0.5 eV。E_g的减小导致吸收从可见光/NIR-I范围红移到NIR-II范围甚至更长波长。

碳点（CDs）是纳米尺度的碳基材料，通常尺寸小于10 nm。由于其生物相容性、光稳定性、高效的光热转换、高表面积、增强的电荷分离、多功能功能化、低成本和简单合成，CDs在生物医学应用中具有巨大潜力。

研究者开发了一种通过2-碘氧基苯甲酸（IBX）后氧化将氧相关缺陷引入CDs的简单方法，以增强无创NIR荧光成像和光疗。IBX氧化用氧取代了一些表面石墨氮原子，在相邻碳原子中产生未配对电子并形成NIR发射中心。在730 nm激光照射下，这些缺陷通过辐射和非辐射跃迁分别发射NIR光和热。白光LED手电筒照射激发了表面相关状态中的电子，这些电子被氧相关缺陷捕获，导致电荷分离并产生光诱导空穴，氧化OH^?产生·OH。

3.2.2 用于三模态癌症治疗的光热光催化剂

3.2.2.1 PTT/PCT/化疗

化疗是临床癌症治疗的基石。尽管通过先进的药物递送系统在提高其有效性和减少副作用方面取得了显著进展，但多药耐药（MDR）的出现仍然是一个巨大的障碍。PTT和PCT在增强癌细胞对化疗药物的敏感性、从而规避耐药机制方面都起着至关重要的作用。此外，PTT提高了局部温度，进一步增加了PCT和化疗的疗效。

研究者报道了一种类似的异质结构光催化剂，硒化铋（Bi₂Se₃）/Au，通过将Au纳米粒子原位沉积到中空介孔Bi₂Se₃表面制成。由于Au纳米粒子的较低功函数，光诱导电子更容易转移并积累在其表面，从而改善了电子-空穴对的分离并增强了ROS生成。此外，Bi₂Se₃/Au异质结构表现出增加的光热效率，这归因于有效的轨道重叠，促进了加速的电子迁移。

3.2.2.2 PTT/PCT/CDT

化学动力疗法（CDT）代表了癌症治疗中的一种新方法，利用化学反应实现细胞毒性作用。与传统的化疗、放疗或PDT不同，CDT通过化学过程产生ROS来操作。该技术通常涉及过渡金属离子，包括Fe²⁺、Cu⁺或Mn²⁺，它们催化H₂O₂通过芬顿或类芬顿反应产生高反应性·OH。

热、催化和化学机制的协同作用可以放大肿瘤细胞中的氧化应激，从而增加它们对治疗的脆弱性。此外，CDT与PTT和PCT的结合提高了靶向准确性，并最大限度地减少了对周围健康细胞的附带损害，这有助于减少全身副作用。

研究者介绍了一种基于NIR-II双等离子体Au@Cu_2?xSe核壳纳米晶体（dpGCS NCs）的创新光热平台。dpGCS NCs通过两步、硒（Se）模板介导的方法合成。通过调整二氧化硒（SeO₂）的进料量精确控制硒化铜（Cu_2?xSe）壳厚度。光学吸收光谱显示在约581和1030 nm处有两个特征带，分别对应于Au和Cu_2?xSe域的LSPR。

另一项研究合成了金纳米双锥体@氧化亚铜（Au NBP@Cu₂O）纳米酶用于有效的乳腺癌光疗。高分辨率（HR）-TEM分析揭示了0.235和0.245 nm的晶格间距，分别对应于立方Au和Cu₂O的（111）面。Cu₂O涂层将Au NBP的LSPR峰从NIR-I区转移到NIR-II区。在1064 nm激光照射下，温度升至60°C，表现出优异的光热性能，PCE为58%。

3.2.2.3 PTT/PDT/GT

气体治疗（GT）已成为一种创新的治疗模式，它采用各种气体递质来触发肿瘤细胞死亡。这种方法不同于传统的化疗和放疗，因为它提供了一种更环境可持续且毒性最小的选择。在这些气体递质中，氢（H₂）在光催化反应中起着关键作用，通常通过水分解等过程产生。

热休克蛋白（HSPs）通常与癌细胞存活和对涉及热或氧化应激治疗的抵抗有关。研究表明，HSP激活取决于腺苷三磷酸（ATP）在蛋白质N端结构域的结合和水解。值得注意的是，H₂治疗已显示出引起肿瘤细胞线粒体损伤的希望，导致ATP水平显著降低。

PTT、PDT和H₂的三重组合利用PTT产生的热量来增强肿瘤氧合，从而提高PDT疗效，同时触发可控的H₂释放。同时，H₂作为一种选择性抗氧化剂，保护健康组织免受氧化损伤，同时使癌细胞对ROS和热敏感。

研究者通过将GNRs与TiO₂集成引入了一种创新的不对称棒棒糖纳米结构，以利用PDT、PTT和H₂治疗的协同效应。L-TiO₂-GNR纳米粒子通过湿化学方法合成，由GNRs（~12 × 45 nm）组成，其中一个TiO₂粒子（16 ± 2 nm）附着在一端。TiO₂沉积由于局部折射率变化引起了显著的NIR吸收红移（从775到805 nm）。

3.2.2.4 PTT/PCT/IT

免疫治疗（IT）代表了生物医学中一个有前景的前沿领域，因其利用免疫系统产生有效的系统性抗肿瘤反应的能力而引起了相当多的研究关注。在肿瘤微环境（TME）内，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T（Treg）细胞在肿瘤生长和转移中起关键作用。TAMs是肿瘤中最普遍的非肿瘤性免疫细胞之一，浸润TME并通常表现出M2表型。这种表型以分泌抗炎细胞因子为特征，促进免疫抑制并促进肿瘤进展。相比之下，M1巨噬细胞具有促炎特性，可增强免疫反应，产生激活细胞毒性CD8⁺ T细胞并促进抗肿瘤免疫的细胞因子。

因此，研究人员正在研究重编程TME的治疗方法，旨在创建促炎环境，增强CD8⁺ T细胞浸润，并减少免疫抑制细胞如M2巨噬细胞和Tregs。纳米医学中两个重要的关注领域是免疫原性细胞死亡（ICD）和免疫检查点阻断（ICB）。ICD是指通过释放危险信号启动免疫反应的一种细胞死亡形式。包括PTT、PDT、化疗和放疗在内的各种癌症疗法已被证明可诱导ICD。在此过程中，垂死的癌细胞释放如损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAAs）等分子，激活免疫系统以靶向和消除癌细胞，从而建立抗肿瘤免疫记忆。

通过将染料分子引入半导体表面，可以拓宽吸收光谱，从而更有效地利用NIR光。此过程还影响光生载流子的传输路径，延长其寿命并提高催化活性。研究者提出了一种通过稀土元素掺杂和染料敏化优化Bi基半导体能带结构的策略，用于协同乳腺癌治疗。镱（Yb）掺杂的氟化铋（BiF₃@Yb）作为一种宽禁带半导体，具有球形和介孔结构，负载ZnPc并进行PEG表面修饰后得到BiF₃@Yb-ZnPc-PEG（表示为BZP）。

3.2.3 用于四模态癌症治疗的光热光催化剂

3.2.3.1 PTT/PCT/CDT/化疗

超越三模态治疗，研究人员正在探索四模态治疗，它整合了四种不同的治疗模式以增强癌症治疗。这种多方面的方法允许靶向各种细胞通路和分子靶点，从而提供一种解决肿瘤中癌细胞固有异质性的全面策略。

研究者开发了超薄、多孔氮掺杂碳包覆的化学计量CuSe异质结构（CuSe/NC），使用简单、环保的一锅水热法。NC以其通过改善电子-空穴对分离和抑制快速重组来增强半导体光催化活性而闻名。超薄NC壳的多孔结构保留了来自CuSe核的表面配位位点（Cu²⁺），便于DOX负载。此外，DNA通过多重相互作用缀合到CuSe/NC-DOX的表面，增强了生物相容性和细胞摄取。

3.2.3.2 PTT/PCT/CDT/FT

铁死亡（Ferroptosis）是一种受调节的细胞死亡形式，以脂质过氧化物积累和铁依赖性氧化应激为标志。与凋亡或坏死不同，它源于铁稳态破坏和抗氧化剂耗尽，特别是谷胱甘肽（GSH）。鉴于其独特的机制，铁死亡正被探索作为癌症治疗中一个潜在的治疗靶点，因为在肿瘤细胞中诱导铁死亡可以增强现有疗法的疗效。

PTT、PCT、CDT和FT的协同应用提供了更彻底的癌细胞破坏方法。虽然PTT和PCT导致立即的细胞损伤，但CDT和FT可以通过启动延长的细胞死亡途径来延长治疗效果。此外，这些治疗造成的损伤可以释放肿瘤抗原，刺激免疫反应并增强针对癌症的系统性免疫。

研究者开发了一种Cu₂O/Cu_2?xS的新型异质结，并用藤黄酸和透明质酸修饰（CCS@GA@HA），用于结合PTT、PCT、CDT和潜在FT的协同癌症治疗。合成的CCS表现出高分散性，平均直径为39.93 nm。异质结的形成通过Cu_2?xS和Cu₂O的均匀分布的晶格条纹得到确认。UV-vis吸收和漫反射光谱表明Cu_2?xS的存在为CCS提供了在NIR-II区域的优异吸收能力，增强了光疗的组织穿透性和生物安全性。

另一项研究利用黑磷（BP）表面的磷酸盐螯合Cu²⁺，随后通过吡咯单体的原位聚合创建了Cu⁺/Cu²⁺掺杂的BP@聚吡咯异质结（表示为BP@CP）。BP和BP@CP都表现出相似的片状形态和尺寸。然而，由于CP的大量沉积，BP@CP显示出更粗糙的表面。Cu²⁺掺杂的聚吡咯沉积增强了CCP的催化性能。

3.2.3.3 PTT/PCT/FT/IT

将PTT、PCT、FT和IT结合在癌症治疗中的优势包括通过多种机制增强肿瘤破坏，从而提高治疗疗效。PTT和PCT提供立即的细胞损伤，而铁死亡促进持续的细胞死亡，解决肿瘤异质性。这种合作还促进了肿瘤抗原的释放，增强了免疫反应并提高了IT的有效性。此外，靶向不同通路有助于规避耐药性，提供更全面和潜在更有效的癌症治疗策略。

研究者开发了一种中空介孔CuSe/CoSe₂@syrosingopine（CSC@Syro）异质结构作为一种多功能纳米佐剂用于多模态癌症治疗。单分散中空CuSe（CS）使用Cu₂O作为牺牲前体基于柯肯达尔效应合成。然后通过用Co²⁺部分交换Cu₂O前体，随后与Se^2?反应形成CSC异质结构。HRTEM揭示了CuSe和CoSe₂的晶格条纹，确认了异质结的形成。

3.2.3.4 PTT/PCT/GT/IT

研究者开发了一种基于磷化钴/磷化镍钴（CoP/NiCoP，表示为CNCP）纳米光催化剂的NIR光激活免疫佐剂，负载了氟伐他汀钠（Flu），一种单羧酸转运蛋白4（MCT4）抑制剂，以增强光催化H₂治疗和光免疫治疗。TEM揭示了一种独特的 yolk-shell 结构，提高了结构稳定性并促进了反应物跨界面的传输。在808 nm光照射下，CNCP表现出强光热效应和高效光催化活性。PCE为58.0%，由于其 yolk-shell 结构增强了光吸收通过内部反射并增加了活性位点密度，CNCP优于CoP（43.1%）。

4 结论与展望

光催化在过去十年中已成为癌症治疗学中的一种变革性方法。为了增强治疗效果并解决现有局限性，研究日益聚焦于开发集成的多能量光催化系统，特别是压电光催化和光热光催化。这些先进系统提供了独特而互补的优势：压电光催化将压电效应与光催化协同结合，与传统方法相比，展示了卓越的效率、精确靶向和增强的安全性。通过利用机械和光学刺激，这种方法能够通过增强ROS生成和改善组织穿透性有效治疗深部（如胰腺、肝脏）和缺氧肿瘤。相反，光热光催化将光诱导的高热与光催化反应整合，加速反应动力学并放大ROS产生。这种方法特别适用于浅表肿瘤（如黑色素瘤）和免疫学上的冷微环境，将局部加热与ICD结合以增强治疗效果。

虽然每个系统都呈现出独特的优势，但它们也面临特定的局限性：压电光催化剂受材料可用性和对外部机械能的依赖所限制，而光热系统则面临深部组织穿透性和潜在热阻的挑战。比较分析突出了它们对肿瘤的特异性适用性，强调了开发适应性的、针对肿瘤特征（包括深度、微环境和转移潜力）定制的多能量设计的重要性。

尽管在多能量集成光催化领域取得了显著进展，但在这些方法转化为临床实践之前，仍有几个关键挑战必须克服。在压电光催化中，性能通过将压电材料与半导体光催化剂结合而增强，每种材料贡献其独特的压电特性和光催化活性。通常，使用高频、高功率超声振动来诱导这些系统中的机械激发。然而，这种振动会损害两种材料之间的结合，导致循环稳定性和整体效率下降。为了缓解这个问题，将半导体光催化和压电极化集成到单一材料中可能有助于消除复合结构中观察到的稳定性挑战。

在光热光催化纳米系统中实现热产生和ROS产生之间的最佳平衡对于最大化治疗效果同时最小化癌症治疗中的副作用至关重要。例如，具有较低E_g值的材料，如N或C掺杂的TiO₂，促进增强的电子-空穴对分离，导致增加的ROS生成。相反，具有较高E_g值的材料，如二硫化钼（MoS₂），由于它们在NIR区域的优异光吸收，更有效地产生热。此外，较小的纳米粒子具有更高的表面积与体积比，这促进了与氧分子的更好相互作用并增强了ROS产生的催化效率。然而，与较大的纳米粒子相比，这些较小的粒子往往产生更少的热。因此，具有适当E_g和中等尺寸（10-50 nm）的纳米粒子预计是一个理想的折衷方案，能够实现高效的光吸收和ROS产生的催化活性，同时产生足够的热以进行有效的光热治疗。

PTT和PCT都面临光穿透深度有限的重大挑战。尽管NIR光作为光疗中的常见选择比可见光更有效地穿透组织，但其到达更深组织的能力，特别是在致密或大肿瘤中，仍然受限。为了应对这一挑战，通过带隙工程、异质结构设计和助催化剂优化等策略开发新型NIR响应光催化剂至关重要。同样重要的是提高激光传输的效率。

TME以独特的特征为标志，如酸性pH和低氧水平，这两者都会显著影响热产生和ROS产生。有效管理这些因素对于增强治疗疗效至关重要。半导体纳米粒子可以专门设计以响应酸性条件（pH 6.5-7.0），在此类条件下促进ROS生成，同时保持其光热能力。然而，缺氧作为肿瘤的共同特征，会损害光催化ROS产生的效率。为了克服这一挑战，光催化剂可以与能够释放氧的纳米粒子结合，例如全氟碳或产氧材料，以缓解氧缺乏，从而增强ROS产生，而不需要过度光暴露或热产生。值得注意的是，实时监测肿瘤内的温度和ROS水平能够精确