靶向CD47的脂质体化疗通过调控微卫星不稳定性增强结直肠癌免疫治疗的反馈策略

本文开发了一种CD47抗体装甲脂质体（αL-FOX），通过FOX化疗方案（5-FU+OX）诱导CD47上调和微卫星不稳定性（MSI），利用αCD47介导的正反馈靶向递送系统，在降低50%化疗剂量的同时显著抑制肿瘤生长、减少复发并延长生存期，为免疫治疗耐药性MSS型结直肠癌提供了新型纳米免疫治疗策略。

　　

亮点

• FOX化疗方案通过诱导CD47上调和微卫星不稳定性（MSI）产生双重效应

• αL-FOX通过CD47抗体实现自我促进的靶向递送，精准作用于CD47高表达细胞

• CD47阻断可激活固有/适应性免疫反应，重塑肿瘤免疫微环境（TIME）

• 半剂量αL-FOX在转移性结直肠癌模型中实现100%存活率且系统毒性显著降低

结论

本研究开发了一种基于CD47抗体装甲的脂质体（αL-FOX），其装载5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂（OX）并遵循FOX化疗方案，旨在降低系统毒性并增强结直肠癌（CRC）的免疫治疗效果。通过利用FOX化疗诱导CD47表达上调的药剂学特性，αL-FOX可作为化学治疗反馈调节剂，既能提升免疫原性又可同步阻断CD47通路。αCD47组分通过正反馈靶向策略引导脂质体特异性富集于CD47过表达的肿瘤细胞，而FOX诱导的MSI进一步强化了免疫激活效应。体内实验证实αL-FOX具有自我靶向能力，在转移性结直肠癌小鼠模型中表现出显著的肿瘤抑制效果、降低复发率并维持100%存活率，这些疗效仅需标准FOX半剂量即可实现，且系统毒性极低。该研究为异质性强且耐免疫治疗的MSS型结直肠癌提供了新型纳米免疫治疗范式。