综述：超声响应性纳米载体用于癌症治疗：理化特征导向的设计

《Journal of Controlled Release》：Ultrasound-responsive nanocarriers for cancer therapy: Physiochemical features-directed design

本综述系统评述了超声（US）响应性纳米载体（URNs）的理化特征导向设计策略及其在癌症治疗中的应用。文章重点探讨了URNs如何利用超声的机械效应（如空化）和热效应实现药物的时空控释，并分析了其在基因递送、声动力疗法（SDT）、免疫调节及肿瘤微环境（TME）重编程等方面的多模态协同治疗潜力。同时，指出了临床转化面临的药代动力学不一致、靶向效率不足等挑战，并提出了整合计算模型与人工智能（AI）的未来发展方向。

　　

物理学基础与响应机制

超声（US）是频率高于人耳听觉阈值（>20 kHz）的机械波，其产生主要基于逆压电效应。当交变电场作用于超声探头（压电换能器）时，内部的压电材料（如锆钛酸铅）会发生周期性振动，从而在周围介质中产生疏密相间的声波。这些声波在组织中传播时，其机械效应（主要包括空化和声孔效应）和热效应是URNs发挥功能的基础。空化效应指声波作用下微气泡的振荡、生长和剧烈崩溃，产生局部高压、高温和冲击波，可导致纳米载体破裂或细胞膜通透性增加。声孔效应则是超声诱导细胞膜形成瞬时亲水孔道，促进药物胞内输送。热效应源于组织对声能的吸收，导致局部温度升高，可引起蛋白质变性和增强声敏剂产生活性氧（ROS）的能力。通过精确调控超声频率、强度及占空比等参数，可以实现对上述生物效应的动态控制，从而在增强治疗效果的同时最大限度地减少对正常组织的损伤。

URNs相较于其他刺激响应性纳米载体的优势

刺激响应性纳米载体可根据激活方式分为内源性（如ROS、谷胱甘肽（GSH）、pH、缺氧、酶）和外源性（如光、温度、磁场、超声）两大类。URNs作为外源性触发平台，具有其独特优势：首先，超声具备极佳的组织穿透深度，可作用于深部肿瘤，这是光磁等外源刺激难以比拟的；其次，超声技术本身具有无创、无辐射、实时成像监控能力，便于临床转化和治疗一体化；再者，超声参数（频率、强度、脉冲模式）可精确调控，从而实现对药物释放动力学和生物效应的时空控制。相比之下，内源性刺激虽能靶向肿瘤微环境，但其响应强度易受肿瘤异质性和个体差异影响，而URNs通过外部物理场干预，可控性更强，尤其适合与多种治疗模式（如化疗、声动力疗法、免疫治疗）进行协同。

主要URNs材料体系及其设计策略

URNs的材料体系丰富多样，主要包括有机纳米载体（如脂质体、纳米气泡（NBs）/纳米液滴（NDs）、聚合物纳米载体）、无机纳米载体（如二氧化硅、碳材料、钛基材料、贵金属及金属氧化物纳米载体）以及有机-无机杂化纳米载体（如金属-有机框架（MOFs））。不同材料因其独特的理化性质而呈现出不同的超声响应特性和治疗优势。

脂质体是研究最早的URNs平台之一，具有良好的生物相容性和多样的载药能力，其磷脂双分子层在超声空化作用下易发生结构破坏，实现内容物释放。聚合物纳米载体（如PLGA、壳聚糖）则可通过分子设计精确调控其降解性能和超声响应性。无机纳米载体（如介孔二氧化硅、二氧化钛）以其高稳定性和本身可能具有的声敏特性（如TiO₂介导的SDT）而受到关注。MOFs则结合了有机和无机材料的优点，具有高比表面积和可调的孔道结构，便于负载多种治疗剂并实现超声触发释放。此外，通过对纳米载体尺寸、形貌（如球形、棒状）和表面功能化（如靶向配体修饰）的合理设计，可以显著提高其肿瘤靶向特异性和治疗性能。

URNs在癌症治疗中的应用

URNs的多功能性使其在癌症治疗中展现出广阔的应用前景，应用领域涵盖基因递送、化疗增敏、免疫调节、声动力疗法（SDT）、化学动力疗法（CDT）以及气体治疗等。

在基因治疗方面，超声空化效应可暂时性增加细胞膜通透性，促进siRNA、质粒DNA等核酸药物的胞内递送，克服生物屏障。在化疗领域，URNs能够将化疗药物靶向递送至肿瘤部位，并通过超声触发实现局部高浓度释放，降低全身毒性。声动力疗法（SDT）是URNs的一个重要应用方向，声敏剂（如原卟啉IX、TiO₂）在超声激活下产生活性氧（如¹O₂），选择性杀伤肿瘤细胞。URNs还可用于气体治疗，例如负载一氧化氮（NO）或硫化氢（H₂S）的纳米载体，在超声控制下释放气体分子，以调节肿瘤微环境（TME）的氧化还原状态或诱导细胞凋亡。在免疫治疗中，URNs可通过超声触发释放免疫佐剂或肿瘤抗原，或通过SDT诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活抗肿瘤免疫应答。这些应用往往以协同组合的形式出现，例如化疗-SDT联合、SDT-免疫联合等，从而显著提升整体治疗效果。

结论与展望

URNs作为一种变革性的癌症治疗平台，凭借其时空精准性、深层组织穿透能力和无创特性，在药物/基因递送、免疫治疗、SDT、气体治疗及多模式协同治疗中展现出巨大潜力。尽管临床前研究取得了显著进展，但其临床转化仍面临诸多挑战，主要包括：体内药代动力学和长期生物安全性评价不一致；由于肿瘤异质性导致的靶向效率不足；缺乏标准化的超声参数方案以平衡空化效应和热效应；以及规模化生产和质量控制的挑战。未来URNs的发展方向将侧重于整合计算建模、智能响应材料以及人工智能（AI）辅助的参数优化，以指导下一代URNs的理性设计。同时，深入探索URNs与肿瘤微环境的相互作用机制，开发个体化治疗策略，将是推动其最终走向临床、造福肿瘤患者的关键。