综述：肝窦内皮细胞在肝脏疾病中的作用：健康与病理中的关键角色

本综述系统阐述了肝窦内皮细胞（LSEC）在维持肝脏稳态及驱动肝病进展中的核心作用，重点探讨了其结构特性（如窗孔结构）、功能（血管调节、免疫调控、清道夫活性）及在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精性肝病（ALD）、肝纤维化、肝细胞癌（HCC）等疾病中的分子机制（如KLF2/NO通路、氧化应激、内皮间质转化），并展望了以LSEC为靶点的纳米治疗和精准医疗策略。

　　

2. LSECs在肝脏生理学中的作用：肝微环境的守护者

肝窦内皮细胞（LSEC）是高度特化的内皮细胞，其独特的形态特征包括窗孔（fenestrae）结构和缺乏基底膜，这些特性使其能够调节肝窦内的物质交换和细胞通讯。LSEC通过窗孔结构（直径100-200 nm）形成筛板，覆盖2-20%的细胞表面，其动态调节依赖于细胞骨架蛋白（如spectrin和actin）和氧化还原敏感蛋白（如蛋白二硫键异构酶A1，PDI A1）。LSEC还具有显著的异质性：单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究揭示了其在肝小叶不同区域（门静脉周围、中间区和中央静脉周围）的分子和功能差异，例如门静脉区高表达F8、PECAM1和vWF，而中间区高表达CD32b、Lyve1和Stab2。

在功能上，LSEC是肝窦内稳态的主要调节者：

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  清道夫与免疫调节功能：LSEC表达清道夫受体（如Stab1、Stab2和Mrc1），能够清除血液中的病原体、毒素和凋亡细胞，并通过抗原呈递（MHC-I和MHC-II）诱导CD4⁺和CD8⁺T细胞的免疫耐受。
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  血管调节与细胞通讯：LSEC通过旁分泌和血管分泌信号（如一氧化氮，NO）调节肝星状细胞（HSC）的收缩状态，维持肝窦低阻力；并通过Wnt2/β-catenin通路和VEGF/VEGFR信号促进肝细胞再生。
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  代谢与解毒功能：LSEC通过窗孔结构介导脂质交换，清除氧化低密度脂蛋白（oxLDL），并参与胆固醇和胆汁酸代谢的调节（如通过Wnt2信号）。

3. LSEC去分化作为肝病的前兆

3.1. 早期内皮功能障碍：肝病的共同路径

肝损伤初期，LSEC发生“毛细血管化”（capillarization），表现为窗孔减少、基底膜形成、炎症激活和获得促血栓功能。这一过程由多种机制驱动：

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  氧化应激：黄嘌呤氧化酶（XO）和NADPH氧化酶（NOX）产生的活性氧（ROS）导致细胞损伤，eNOS功能失调和NO生物利用度降低。
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  机械应力失调：血流剪切应力和基质刚度变化通过调控转录因子（如KLF2、KLF4、AP-1）和机械敏感通路（如YAP/TAZ、MRTF-A）影响LSEC表型。
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  炎症激活：LSEC分泌TNF-α、IL-6、MCP-1等细胞因子，招募免疫细胞（如中性粒细胞和单核细胞），并通过粘附分子（VCAM-1、ICAM-1）促进白细胞浸润。

在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中，脂毒性和胰岛素抵抗加剧LSEC功能障碍；在酒精性肝病（ALD）中，酒精代谢产物（如乙醛）通过CYP2E1诱导氧化应激和Hsp90乙酰化，破坏eNOS功能。

3.2. LSEC在肝纤维化进展和肝硬化中的作用

LSEC功能障碍是肝纤维化的关键驱动因素：

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  HSC激活：LSEC来源的NO减少解除对HSC的静息状态维持，而TGF-β、PDGF等促纤维化因子则直接激活HSC转化为肌成纤维细胞。
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  内皮-间质转化（EndMT）：部分LSEC在慢性损伤中发生EndMT，表达α-SMA、vimentin和胶原蛋白，获得成纤维细胞样表型，直接参与纤维化。
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  机械力传导：肝硬度增加通过整合素和Rho-GTPase通路放大促纤维化信号。

在肝硬化中，LSEC的毛细血管化进一步增加肝内血管阻力，导致门静脉高压。

3.3. LSEC在急性肝损伤和慢加急性肝衰竭（ACLF）中的作用

在急性肝损伤（如部分肝切除）中，LSEC通过机械应力感应（如YAP激活）和血管分泌信号（如HB-EGF、VEGF）促进肝再生。然而，在ACLF中，脓毒症或全身性炎症导致LSEC功能急剧恶化，表现为血管不稳定、炎症加剧和再生受损，进而加重多器官衰竭。

3.4. LSEC在胆汁淤积性肝病和肝细胞癌（HCC）中的作用

在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）中，胆汁酸积累和慢性炎症破坏LSEC完整性，并通过LXRα信号失调促进纤维化。在HCC中，肿瘤相关LSEC表现出促血管生成表型（高表达VEGF、Angiopoietin-2），并通过分泌CCL20、CXCL12等趋化因子招募调节性T细胞（Treg）和促进免疫逃逸。

4. LSEC在肝病免疫反应中的作用

LSEC是肝脏免疫耐受的关键调节者：

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  耐受性抗原呈递：LSEC通过PD-L1/B7-H1和IL-10信号诱导T细胞无反应或凋亡，并促进Treg分化。
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  炎症招募：在疾病状态下，LSEC通过CXCL10、CXCL16等趋化因子招募NK细胞、NKT细胞和单核细胞，并通过ICAM-1/VCAM-1介导白细胞黏附。
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  免疫逃逸：在HCC中，LSEC的耐受性表型被肿瘤利用，通过TGF-β和CXCL16信号抑制抗肿瘤免疫。

5. 靶向LSEC的治疗潜力

恢复LSEC功能已成为肝病治疗的新策略：

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  分子靶点：包括KLF2（他汀类药物）、PPAR（lanifibranor）、Notch（YC-1）、SIRT1（SRT1720）等，可改善窗孔结构、减少氧化应激和炎症。
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  纳米靶向：基于LSEC清道夫受体（如Stab2、CD32b）的纳米颗粒（如HA-NPs、PACA NPs）可实现药物特异性递送，用于抗纤维化或免疫调节治疗。
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  精准医疗：LSEC来源的生物标志物（如可溶性粘附分子、血管分泌因子）有望用于疾病分层和早期诊断。

6. 挑战与未来方向

当前研究仍存在重要空白：LSEC异质性的分子基础、人类与动物模型的差异、以及多疾病背景下LSEC行为的动态变化尚未完全阐明。未来需借助scRNA-seq、类器官和肝脏芯片等新技术构建更人性化模型，并推动靶向LSEC的疗法向临床转化。

8. 结论

LSEC是肝脏健康和疾病的核心调控者。其功能障碍是多种肝病的早期事件，针对LSEC的保护和修复策略有望为肝病治疗提供突破性进展。