综述：靶向糖尿病伤口愈合中的血管生成：从化学结构到功能结果的新见解

《Journal of Pharmaceutical Analysis》：Targeting angiogenesis in diabetic wound healing: New insight from chemical architecture to functional outcomes

这篇综述系统阐述了糖尿病伤口愈合（DWH）中血管生成障碍的分子机制，并重点探讨了天然产物通过调控缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）、核因子-κB（NF-κB）、蛋白激酶B（Akt）、转化生长因子-β（TGF-β）/Smad等关键信号通路，改善内皮细胞（ECs）功能、炎症反应、能量代谢和细胞外基质（ECM）重塑，从而促进血管新生的作用。文章特别强调了天然产物的化学结构与其促血管生成活性之间的构效关系（SAR），为开发基于天然产物的糖尿病足溃疡（DFU）治疗策略提供了新的视角和理论依据。

　　

糖尿病伤口愈合中的血管生成挑战

糖尿病伤口愈合（DWH）是一个多方面的过程，其核心障碍之一是血管生成受损。高血糖导致活性氧（ROS）和晚期糖基化终末产物过量产生， destabilize 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）并抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达，损害内皮细胞（ECs）功能。持续的炎症反应，特别是M1型巨噬细胞的过度极化，通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路，进一步加剧了伤口部位的炎症，创造了不利于血管修复的微环境。此外，ECs、角质形成细胞和巨噬细胞的异常能量代谢以及糖尿病引发的细胞外基质（ECM）重塑受损，也共同导致了伤口血管生成障碍。

天然产物：多靶点治疗策略

天然产物以其多样的生物活性，包括抗氧化、抗炎和促血管生成作用，成为解决糖尿病伤口多因素性质的理想候选者。其促血管生成功效很大程度上取决于其化学结构，这些结构调节其生物利用度、靶点特异性以及与血管生成信号通路的相互作用。

靶向内皮细胞功能

内皮细胞是血管生成的核心执行者。多种天然产物通过调控HIF-1α/VEGF信号轴来改善ECs功能。例如，羟基红花黄色素A（HSYA）和紫檀芪（PTE）可通过上调HIF-1α和VEGF水平促进糖尿病动物伤口血管生成。黄芪甲苷IV（AS-IV）和川续断皂苷VI（ASA VI）则能逆转高糖（HG）诱导的HUVECs增殖和迁移抑制，并通过HIF-1α/VEGF信号通路促进伤口愈合。此外，木犀草素、蛇床子素等天然产物可通过上调CD31等内皮细胞标志物的表达，直接促进血管新生。

调节炎症反应

慢性炎症是糖尿病伤口血管生成受损的关键因素。天然产物可通过抑制NF-κB信号通路来减轻炎症。木犀草素、淫羊藿苷、奇壬醇和维采宁-2等能显著加速糖尿病大鼠伤口闭合，其机制与下调NF-κB、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β有关。调节巨噬细胞极化是另一重要机制。姜黄素能通过将巨噬细胞极化向M2表型转变，促进肉芽组织形成、再上皮化和新生血管形成。一些基于天然产物的先进递送系统，如双交联的甲基丙烯酰化白及多糖（BSP）和明胶水凝胶贴片，也显示出通过调节巨噬细胞极化来加速糖尿病伤口血管生成的优越疗效。

改善能量代谢

糖尿病伤口常表现出线粒体功能障碍和能量产生减少。天然产物可通过调节Akt和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路来改善能量代谢。BSP可通过上调p-Akt和p-糖原合成酶激酶3β（p-GSK-3β）表达，挽救糖尿病小鼠和HG诱导细胞中白细胞介素-1β（pro-IL-1β）和半胱天冬酶-1（pro-caspase-1）的增加，从而加速伤口闭合。白藜芦醇（RES）和木犀草苷（LCR）等黄酮类化合物则可通过靶向sirtuins介导的能量代谢信号通路（如SIRT1-自噬轴）发挥促愈合作用。香菇多糖可通过促进AMPK的活化和DAF16表达的增加，促进HG诱导的HUVECs新生血管形成。

促进细胞外基质重塑

ECM为内皮细胞提供结构支持和信号引导。天然产物可通过靶向TGF-β/Smad和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路来改善ECM重塑。山奈酚、木犀草素等黄酮类化合物能通过增加胶原（COL）含量促进ECM重塑。维采宁-2（VCN-2）、槲皮素、HSYA、黄芩苷和橙皮苷（HSP）等可通过上调TGF-β1、VEGF等因子，促进肉芽组织形成和血管新生。皂苷类成分如三七皂苷R1（NR1）和人参皂苷Rg1（Rg1）则可通过下调MMP-3/9，增加TGF-β和组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）来促进ECM重塑。

缓解氧化应激

氧化应激在糖尿病伤口血管生成障碍中扮演重要角色。天然产物可通过调控核因子E2相关因子2（Nrf-2）/血红素加氧酶-1（HO-1）信号通路来缓解氧化应激。荷花碱（neferine）可通过上调Nrf-2，下调Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）和丙二醛（MDA），挽救超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性的降低，从而促进伤口愈合。芍药苷（PF）和原花青素B2（PCB2）也能通过激活Nrf-2通路，减轻氧化应激和细胞凋亡，促进血管生成。

调控非编码RNA

非编码RNA（ncRNAs），特别是microRNA（miRNAs）和长链非编码RNA（LncRNAs），在糖尿病伤口血管生成的调控中发挥多方面的作用。一些miRNA如miR-200b、miR-15b、miR-196a-5p、miR-217等具有抗血管生成作用，而miR-21、miR-221-3p等则具有促血管生成作用。LncRNA如ANRIL、GAS5和H19可通过调控HIF-1α/VEGF信号通路影响血管生成。天然产物如人参皂苷Rg1（Rg1）可通过调控miR-23a/干扰素调节因子1（IRF-1）轴或miR-489-3p/SIRT1轴来促进血管生成。β-谷甾醇则可通过调节多种miRNA的表达来改善伤口愈合。

化学结构引导的血管生成活性

天然产物的结构-活性关系（SAR）决定了它们与分子靶点的相互作用方式，从而影响其在血管生成、氧化应激减少和炎症控制方面的功效。黄酮类化合物共同的骨架结构（A、B环和C环）上的羟基化、糖基化、甲氧基化等修饰，以及立体异构体的差异，都会显著影响其生物活性。例如，C环上2,3位双键和4位酮基的存在，以及B环和C环上的羟基，对其抗氧化和抗炎特性至关重要。沙利度胺苷的甲氧基取代和氟取代可增强其促血管生成作用，而人参皂苷Rg3的20(S)和20(R)立体异构体则表现出不同的促血管生成活性。这些发现强调了基于化学结构优化天然产物对于增强其糖尿病伤口促血管生成效果的重要性。

挑战与未来展望

尽管临床前研究结果令人鼓舞，但天然产物在临床转化中仍面临诸多挑战，包括生物利用度、稳定性、递送机制以及大规模临床试验数据的缺乏等。未来研究应侧重于优化天然产物的递送和生物利用度，探索联合疗法，整合个性化医疗方法，并利用化学蛋白质组学等先进技术系统揭示天然产物在糖尿病条件下发挥促血管生成作用的分子靶点，从而为糖尿病伤口的管理带来新的突破。