PDE7抑制剂OMS-401在帕金森病灵长类模型中显著减轻左旋多巴诱导的异动症

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Phosphodiesterase 7 Inhibition reduces L-DOPA-induced dyskinesias in parkinsonian non-human primates.

本研究通过非人灵长类（NHP）模型证实，选择性磷酸二酯酶7（PDE7）抑制剂OMS-401可剂量依赖性显著减轻长期左旋多巴（L-DOPA）治疗引发的异动症（LID），且不干扰L-DOPA的抗帕金森病（PD）疗效。文章深入探讨了cAMP信号通路在LID机制中的核心作用，为帕金森病长期多巴胺替代疗法中的并发症管理提供了新策略。

　　

Highlight

OMS-401显著减轻帕金森病灵长类动物的异动症

在晚期帕金森病（PD）模型灵长类动物中，将最佳或次佳剂量的L-DOPA与OMS-401（0、0.1、0.3和1 mg/kg，皮下注射）联合给药，能够以剂量依赖的方式减轻异动症（LID）。在两种L-DOPA剂量方案下，OMS-401均表现出显著的抗异动症效果，且未引起镇静或其他副作用。

讨论

PDE7抑制剂OMS-401在一组患有晚期PD模型并因长期L-DOPA治疗产生严重LID的非人灵长类（NHP）中显示出显著的抗异动症效果，且未损害L-DOPA的抗帕金森病益处。此外，OMS-401在与次佳和最佳L-DOPA剂量联合使用时均有效，反映了其在不同疾病阶段所应用的不同程度多巴胺能刺激范围内的疗效。在产生抗异动症疗效的剂量下，未观察到镇静作用，这是先前测试的PDE10A抑制剂的一个限制性副作用。这些发现支持了选择性靶向cAMP降解的PDE同工酶（如PDE7）在LID管理中的潜力。结果强调了cAMP在LID机制中的核心作用，并表明PDE7抑制可能是控制PD长期多巴胺替代疗法中LID的一种策略。