基于XGBoost与质谱联用技术筛选HBV相关肝病进展及肝癌治疗响应的代谢生物标志物研究

《Journal of Proteomics》：XGBoost- and Mass Spectrometry-Based Feature Selection for Identifying Metabolic Biomarkers Associated with HBV-Related Liver Disease Progression and Hepatocellular Carcinoma Treatment

本研究针对慢性乙型肝炎(CHB)向肝硬化(LC)及肝细胞癌(HCC)进展过程中、以及HCC治疗(HCCAT)后代谢生物标志物不明的问题，研究人员开展了基于XGBoost机器学习与质谱技术的多组学分析。通过分析健康对照(HC)及不同病程患者的代谢谱，筛选出17个关键代谢标志物，其中9个为新发现，并构建了包含芥酸、二氢吗啡等物质的标志物组合，为HBV相关肝病的预后判断与疗效评估提供了新工具，凸显了代谢组学与人工智能结合的强大潜力。

　　

肝脏疾病，尤其是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所引发的一系列病症，是全球范围内重大的公共卫生挑战。这类疾病通常遵循一个典型的进展路径：从慢性乙型肝炎(CHB)开始，逐渐发展为肝纤维化和肝硬化(LC)，最终可能恶化为肝细胞癌(HCC)——一种最常见的原发性肝癌。尽管医学界对HBV本身以及肝病进程已有相当了解，但在临床实践中，如何精准地预测慢性肝炎患者是否会向肝硬化和肝癌发展，以及如何有效评估肝癌患者的治疗反应，仍然是亟待解决的难题。传统的诊断方法，如影像学检查和甲胎蛋白(AFP)检测，其敏感性和特异性有时不尽如人意。因此，寻找能够更早、更准确地反映疾病状态和治疗效果的生物标志物，成为了当前研究的热点。

在这一背景下，代谢组学——这门系统研究生物体内所有小分子代谢物（代谢组）的科学——展现出巨大优势。因为代谢物是生命活动的最终产物，能够最直接、最动态地反映生物体的生理病理状态。理论上，通过分析血液或组织中的代谢物谱，可以捕捉到疾病发生发展的细微特征。然而，海量的代谢组学数据也带来了新的挑战：如何从成千上万的代谢物中筛选出真正有意义的标志物？这时，人工智能，特别是机器学习算法，提供了强大的解决方案。其中，XGBoost（极端梯度提升）算法因其在处理复杂分类问题上的高效性和准确性而备受青睐。

正是为了应对上述挑战，Shao-Hua Li（李绍华）等研究人员在《Journal of Proteomics》上发表了他们的研究成果。他们巧妙地将高效液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）代谢组学技术与XGBoost机器学习模型相结合，旨在系统地揭示与HBV相关肝病从CHB到LC，再到HCC，乃至HCC治疗后（HCCAT）这一完整进程相关的关键代谢变化，并筛选出具有预后和疗效评估潜力的新型代谢生物标志物。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究队列包含30名健康对照(HC)、29名慢性乙型肝炎(CHB)患者、30名肝硬化(LC)患者、30名肝细胞癌(HCC)患者和30名接受治疗的HCC患者(HCCAT)，采集其血液样本；利用高效液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术进行非靶向代谢组学分析，获取全面的代谢物谱数据；运用XGBoost机器学习算法构建多分类模型，对不同的患者组别（如HC、CHB、LC、HCC、HCCAT）进行区分，并基于模型的重要性排序筛选关键代谢生物标志物；通过设计三种不同的比较分析策略（全病程比较、疾病进展比较、治疗反应比较）来系统评估代谢物的变化。

研究结果

1. 代谢谱分析揭示肝病进展的动态变化

通过对HC、CHB、LC、HCC和HCCAT五组样本的代谢谱进行综合分析，研究人员发现，不同疾病阶段的代谢轮廓存在显著差异。XGBoost模型能够有效地将不同组别的样本区分开来，表明代谢组学数据蕴含着能够表征疾病进展的丰富信息。模型分析提示，从健康状态到CHB，再到LC和HCC，体内的能量代谢、氨基酸代谢、脂质代谢等通路发生了持续的、动态的紊乱。

2. XGBoost模型筛选出17个关键代谢生物标志物

通过XGBoost算法对代谢物的重要性进行排序，并结合三种不同的比较分析策略（全病程、疾病进展、治疗反应），研究团队最终鉴定出17个与HBV相关肝病密切相关的代谢生物标志物。尤为重要的是，在这17个标志物中，有9个是首次被报道与HBV相关的肝病进程有关，这为理解该疾病的分子机制提供了全新的视角和潜在的靶点。

3. 构建用于预后和疗效评估的潜在生物标志物组合

在筛选出的标志物基础上，研究人员进一步聚焦，提出了一个由六种代谢物组成的核心生物标志物组合，包括芥酸（eicosenoic acid）、二氢吗啡（dihydromorphine）、半胱氨酸（cysteine）、乙酸（acetic acid）、谷甾醇（sitosterol）和次黄嘌呤（hypoxanthine）。这个组合在区分不同疾病阶段以及评估HCC治疗反应方面显示出良好的潜力。例如，次黄嘌呤作为嘌呤代谢的关键产物，其水平变化可能与细胞的增殖和能量状态有关；而某些脂质分子（如芥酸）的异常则可能反映了肝癌细胞膜组成的改变。

研究结论与意义

本研究的结论是，通过整合代谢组学和高性能的XGBoost机器学习算法，成功识别出了一组与HBV相关肝病进展和治疗反应相关的新型代谢生物标志物。这不仅证实了代谢紊乱在肝病发生发展中的核心作用，更重要的是，发现了一批此前未被认识的、与疾病相关的代谢物。

这项研究的意义重大。首先，在科学认知层面，它深化了我们对HBV相关肝病，特别是其向肝癌转化过程中的代谢重编程的理解，揭示了新的分子事件。其次，在临床转化层面，研究所筛选出的代谢生物标志物组合，特别是那个六分子的核心组合，为开发无创、高灵敏度的液体活检工具奠定了基础。未来，通过检测血液中这些代谢物的水平，有望实现对高危人群（如CHB患者）向HCC进展风险的早期预警，以及对HCC患者治疗效果的快速、客观评估，从而指导个体化治疗。最后，在方法论上，该研究展示了人工智能（XGBoost）与组学技术（代谢组学）强强联合的巨大威力，为今后在其他复杂疾病中挖掘生物标志物提供了可借鉴的成功范式。总之，李绍华等人的工作为攻克HBV相关肝病这一重大健康问题提供了新的见解和有力的工具。