综述：子宫内膜微生物群及其对子宫内膜癌发生发展的影响：争议解析与机制阐明

本综述系统探讨了子宫内膜微生物群这一新兴领域，重点解析了定义"健康"子宫内膜微生物群所面临的挑战，分析了微生物群与子宫内膜癌（EC）的关联争议，并深入阐述了微生物群通过炎症、免疫、代谢、微卫星不稳定性（MSI）及纤维蛋白降解等多条潜在信号通路影响EC肿瘤微环境（TME）的机制，为基于微生物群的EC诊断和治疗策略开发提供了新的视角。

　　

摘要

高通量测序技术揭示，以往被认为是无菌的子宫内膜，实际上栖息着独特的微生物群落。这些微生物群在包括癌症在内的疾病发病机制中扮演着关键角色。然而，由于不同研究报告的组成谱存在差异，定义健康的子宫内膜微生物群仍然具有挑战性。此外，尽管子宫内膜菌群失调与子宫内膜癌（EC）相关，但多种混杂因素影响着特定的微生物特征，这些微生物与EC发病机制之间的因果关系仍是争论的话题。本综述旨在系统审视当前关于子宫内膜微生物群的研究，分析导致研究结果不一致的因素，并阐明子宫内膜微生物群与EC之间潜在的相互作用机制。

1. 引言

子宫内膜癌（EC）是女性第六大常见恶性肿瘤，其发生涉及基因突变、遗传因素、雌激素失调和肥胖。新出现的证据进一步表明，子宫内膜微生物群失调与EC的发病机制有关。基于子宫内膜细菌模式开发分类系统，有望推进基于微生物群的EC诊断，补充现有的分子分类系统，并通过微生物或药物干预实现个性化治疗。因此，确定子宫内膜微生物群与EC肿瘤微环境之间的因果关系及其潜在致病机制，对于推进临床转化研究至关重要。

2. 综述方法

我们通过PubMed (Medline)和Web of Science数据库进行了系统的文献检索，时间范围为2010年1月至2024年12月，最终纳入79篇相关文章进行评述。

3. 定义“健康”子宫内膜微生物群面临的挑战

目前尚无普遍接受的“健康子宫内膜”定义，部分原因是缺乏高质量的研究来确定健康的子宫内膜微生物群的构成。研究结果的不一致表明，多种因素可能影响子宫内膜微生物的检测。

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  采样途径的影响：经阴道取样和子宫切除标本取样是两种主要方法。经阴道取样研究通常显示子宫内膜优势菌群与阴道相似，以乳酸杆菌（Lactobacillus）为主；而子宫切除术样本的研究则发现子宫内膜中乳酸杆菌罕见。采样途径的选择是导致研究差异的重要因素之一。
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  样本特性：子宫内膜液并不能完全反映子宫内膜组织的微生物群组成。采样部位、收集方法和测序深度等分析前因素都需要进一步研究。
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  检测方法：用于低生物量样本（如子宫内膜微生物组）研究的标准化方案尚未建立。16S rRNA基因测序、宏基因组学和宏转录组学是常用方法，但这些技术易受实验室试剂和DNA提取试剂盒污染的影响，可能导致测序偏差。
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  药物影响：抗生素和益生菌等药物，以及影响性激素水平的治疗（如控制性卵巢刺激、孕激素黄体支持、GnRHa疗法等），均可改变子宫内膜微生物群的组成。
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  盆腔炎性疾病（PID）：PID与子宫内膜微生物群改变存在双向关系，微生物失调会加剧炎症反应，而炎症损伤又会进一步破坏微生物稳态。
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  年龄、月经周期、妊娠和种族：年龄增长可能与乳酸杆菌主导的微生物群减少有关。月经周期中某些微生物的丰度会发生变化。妊娠期子宫内膜微生物群的特征以及种族对子宫内膜微生物群的影响，目前仍不清楚，需要进一步探索。

4. 子宫内膜微生物群与EC的关联

研究表明，EC患者的微生物群结构与非癌患者存在差异。然而，直接且因果的关系尚未确立。不同地区的研究发现的EC组织中的差异微生物群存在变异，可能与种族、临床分期、病理类型以及肥胖等因素有关。

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  种族差异：研究发现，黑人女性EC肿瘤中的微生物多样性和厚壁菌门（Firmicutes）、蓝藻菌门（Cyanobacteria）等菌门的丰度高于白人女性。
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  临床分期：子宫内膜癌的临床分期与加德纳菌（Gardnerella）、阿托波菌（Atopobium）等特定细菌物种显著相关。
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  病理类型：不同病理类型的EC（如子宫内膜样腺癌与子宫浆液性癌）其肿瘤内微生物群可能存在差异，例如子宫浆液性癌中微生物多样性显著降低，且假单胞菌（Pseudomonas）丰度较高。
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  肥胖：肥胖与EC样本中微生物多样性增加有关，提示微生物多样性、肥胖和EC存在关联。

5. 子宫内膜微生物群对EC发生发展的影响

肿瘤内细菌通过影响肿瘤微环境，在肿瘤发生和发展中起关键作用，包括使肿瘤能够逃避免疫检测和破坏、抵抗凋亡、调节代谢、激活侵袭和转移等。

5.1. 炎症通路

在EC中，炎症介质水平升高与肿瘤组织内特定微生物群落的失调显著相关。例如，白细胞介素-6（IL-6）通过激活ERK-NF-κB通路等机制刺激EC细胞增殖。IL-6/JAK/STAT3信号轴通过c-Myc激活促进肿瘤细胞增殖，并通过上调基质金属蛋白酶-2（MMP-2）增强侵袭性。IL-17和IL-8等细胞因子也通过激活NF-κB、MAPK等信号通路，参与重塑肿瘤微环境，促进炎症和肿瘤进展。

5.2. 免疫机制

EC的肿瘤微环境具有免疫抑制特性。CD8⁺ T细胞的功能常因PD-L1/PD-1轴等免疫抑制信号而受损。调节性T细胞（Treg）通过分泌IL-10和TGF-β等强化免疫抑制状态。子宫内膜微生物群可调节EC免疫景观，例如，厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）产生的吲哚丙烯酸可上调吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）表达，促进色氨酸分解为犬尿氨酸，从而诱导Treg分化并抑制CD8⁺ T细胞，形成免疫耐受微环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为M2表型后，通过释放VEGF、IL-6等促进血管生成和免疫逃逸。微生物代谢物也可能影响树突状细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞的功能。

5.3. 代谢通路

肿瘤局部微生物群可产生特定代谢物，参与肿瘤细胞的糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢等过程。有研究发现，EC相关的子宫内膜微生物群功能谱与脂肪酸和氨基酸代谢有关。微生物可能通过参与6-磺基-sialyl Lewis^x表位和N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷等代谢过程影响EC，但这些机制尚需实验验证。

5.4. 微卫星不稳定性（MSI）

MSI与肿瘤免疫原性增强和突变负荷增加相关。研究发现在子宫内膜癌等多种癌症中，肿瘤内微生物（如醋酸弧菌属（Acetivibrio）等）的丰度与MSI状态存在统计学显著差异。MSI-high肿瘤中富集的微生物与CD3E、CD8E等免疫相关基因表达增加相关，但其功能角色仍需进一步阐明。

5.5. 纤维蛋白降解

一项研究发现，EC肿瘤内普雷沃菌（Prevotella）的丰度与血清D-二聚体和纤维蛋白降解产物水平升高相关，转录组分析显示子宫内膜肿瘤组织中参与纤维蛋白分解的基因表达发生改变，提示了微生物群影响EC的另一潜在机制。

6. 结论与未来方向

肿瘤内微生物群在EC发生和发展中的作用是一个新颖且新兴的研究领域。未来需要明确健康子宫内膜的核心微生物组，澄清EC患者的微生物组构成模式，以及EC与肿瘤内微生物群相互作用的性质。建立标准化的采样方案、采用精确的检测方法并考虑种族、年龄和用药史等混杂因素进行分层分析，将提高研究结果的可靠性，并为深入探索EC发病机制中微生物相关信号通路奠定坚实基础。