新型噻唑-亚胺杂化物的绿色合成及其抗菌抗氧化活性与分子对接研究

《Journal of Sulfur Chemistry》：Novel thiazole–imine hybrids: one pot and stepwise synthesis, characterization, antibacterial, antioxidant activities, and molecular docking studies

本研究针对新型抗菌抗氧化药物开发需求，合成了系列噻唑-亚胺杂化物，通过一锅法/分步法构建结构，经FT-IR、NMR等技术表征确认。关键发现：硫缩氨基脲衍生物4a(IC50=1.62μM)和4b(IC50=1.89μM)展现最优抗氧化活性，化合物5b/5c对大肠杆菌/金黄色葡萄球菌抑菌圈最显著。分子对接显示先导化合物与FabI活性位点结合能达-9.8kcal/mol，通过氢键/疏水作用稳定结合，为噻唑类杂环药物设计提供新思路。

　　

在当今抗生素耐药性危机日益严峻的背景下，开发新型抗菌药物已成为全球公共卫生领域的迫切需求。传统抗生素的失效速度远超新药研发进度，使得像大肠杆菌（Escherichia coli）和金黄色葡萄球菌（Staphylus aureus）这类常见病原体逐渐演变为"超级细菌"。与此同时，氧化应激相关疾病的发展机制研究也提示抗氧化剂在治疗中的潜在价值。杂环化合物因其结构多样性和良好的生物相容性，一直是药物化学研究的热点。其中，噻唑（thiazole）核结构广泛存在于维生素B1、青霉素等天然活性分子中，显示出优异的生物活性谱。然而，如何通过合理的分子设计将抗菌与抗氧化活性集成于单一分子实体，并阐明其作用机制，仍是当前研究的难点。

针对这一挑战，来自伊拉克库尔德斯坦地区萨拉赫丁大学化学系的Alaa Tofiq Ahmed与Awaz Jamil Hussein教授团队在《Journal of Sulfur Chemistry》发表了创新性研究。他们设计并合成了一系列新型噻唑-亚胺杂化分子（thiazole–imine hybrids），系统评估了其抗菌、抗氧化活性，并通过分子对接（molecular docking）技术揭示了作用机制。该研究为多药效团整合策略提供了重要实验依据。

研究人员采用一锅法（one-pot）和分步合成（stepwise synthesis）两种策略构建目标分子。关键技术手段包括：以醛类为起始原料制备苄氧基中间体（benzyloxy intermediates），随后与氨基硫脲（thiosemicarbazide）及苯甲酰甲基溴（phenacyl bromide）环化生成噻唑环。所有衍生物结构均通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）及失真极化转移技术碳谱（¹³C DEPT-NMR）进行确证。生物学评价采用DPPH法测定抗氧化活性（以IC₅₀值表示），琼脂扩散法检测抗菌活性（以抑菌圈直径评估），并以FabI酶（烯脂酰-ACP还原酶）为靶点开展分子对接研究（使用PDB: 1QSG结构）。

抗氧化活性筛选结果

通过系统测定所有衍生物的半数抑制浓度（IC₅₀），研究发现硫缩氨基脲（thiosemicarbazones）衍生物4a（IC₅₀ = 1.62 μM）和4b（IC₅₀ = 1.89 μM）表现出最强的自由基清除能力，而噻唑衍生物6b（IC₅₀ = 14.63 μM）活性最低。这一结果表明亚胺键的引入显著增强了抗氧化效能，为构效关系研究提供了关键数据。

抗菌活性评价

在针对革兰氏阴性菌（大肠杆菌）和革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌）的抑菌实验中，衍生物5b和5c表现出最显著的抑菌圈直径，提示其具有广谱抗菌潜力。值得注意的是，高活性化合物均含有特定电子效应取代基，说明苯环修饰对抗菌活性具有重要影响。

分子对接分析

以FabI酶（细菌脂肪酸合成关键酶）为靶点的对接结果显示，先导噻唑化合物能与酶活性位点稳定结合，结合能分别达-9.8 kcal/mol和-9.6 kcal/mol。三维模型表明这种稳定相互作用主要通过氢键（hydrogen bonding）和疏水作用（hydrophobic interactions）实现，其中噻唑环的氮原子与酶活性位点残基形成关键氢键网络。

本研究通过巧妙的分子设计将噻唑与亚胺结构单元整合，成功获得兼具显著抗菌和抗氧化活性的新型杂化分子。特别是硫缩氨基脲衍生物4a和4b展现出微摩尔级别的抗氧化活性，而化合物5b和5c则对临床常见病原菌表现出强抑制能力。作用机制研究揭示这些化合物可通过与FabI酶活性位点的多重分子间作用干扰细菌代谢通路。该研究不仅为抗菌药物研发提供了结构新颖的先导化合物，更开创了多靶点药物设计的新思路——通过单一分子同时调控氧化应激和细菌感染两大病理环节。这种"一石二鸟"的策略有望为应对多重耐药菌感染和氧化应激相关疾病提供新的治疗范式，对推动杂环药物化学发展具有重要理论价值和应用前景。