综述：肝药酶和转运体在药代动力学中的性别差异

《Liver Research》：Sex differences in hepatic enzymes and transporters involved in pharmacokinetics

本综述系统阐述了药物代谢酶和转运体（DMETs）在表达与活性上的性别差异，及其对药代动力学（PK）、药物不良反应（ADRs）和个体化给药方案的深远影响。文章强调了将性别作为生物学变量纳入研究的重要性，为开发性别知情（sex-informed）的精准药物治疗策略提供了关键见解，有望最终降低ADRs并改善患者治疗效果。

　　

引言

历史上，女性常被排除在临床试验之外，导致对女性特异性药物反应和安全性认知存在巨大空白。数据显示，女性发生药物不良反应（ADRs）的比率约为男性的两倍，这构成了重大的公共卫生问题。药代动力学（PK）的性别差异是导致这种差异的关键因素，其中肝脏的药物代谢酶和转运体（DMETs）的表达和/或活性存在显著性别差异。本综述旨在汇总和分析现有数据，探讨性别对临床相关肝DMETs的影响。

肝DMETs概述

肝脏是药物代谢和消除的主要器官，其内的DMETs包括I相和II相代谢酶，以及0相和III相转运体。I相代谢（如细胞色素P₄₅₀酶系，CYPs）通过氧化、还原和水解反应引入极性基团；II相代谢（如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，UGTs）通过结合反应增加药物水溶性。0相转运（如有机阴离子转运多肽，OATPs）负责药物摄取，III相转运（如P-糖蛋白，P-gp）负责药物外排。DMETs存在显著的个体间变异性，除遗传因素外，性别是导致这种变异性的重要但尚未被充分探索的因素。

I相药物代谢的性别差异

CYPs

CYP3A4是人类肝脏中最丰富的CYP亚型。多数研究表明，女性的CYP3A4 mRNA、蛋白表达和酶活性高于男性，例如女性肝样本中CYP3A4蛋白和mRNA水平约为男性的两倍。体内研究也显示，女性对CYP3A4底物（如维拉帕米、环孢素、红霉素）的清除率更高。然而，这种差异可能因肠道和肝脏代谢的不同而复杂化。

CYP2D6负责约20%临床药物的代谢。对于超快代谢者（UMs），女性表现出比男性更高的酶活性。而在正常代谢者中，研究结果不一致。其他CYP亚型，如CYP2C11、CYP2C13、CYP2B1等在雄性中表达占优势，而CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1、CYP3A9等在雌性中表达更高。

值得注意的是，mRNA表达水平并不总能直接转化为功能蛋白表达或酶活性，因此需要结合蛋白表达和活性数据来全面理解性别差异的临床意义。

其他I相酶

羧酸酯酶1（CES1）是人体肝脏中最丰富的DMET，女性肝脏表现出比男性更高的CES1活性。含黄素单加氧酶（FMOs）中，FMO1和FMO3的蛋白表达存在性别差异，但结果存在冲突；FMO5则无显著性别差异。醇脱氢酶（ADHs）总体活性在男性中更高，但III类和IV类ADH无显著性别差异。

II相药物代谢的性别差异

UGTs

UGTs催化葡萄糖醛酸化反应。在鼠类模型中，UGT2B1和UGT2B3的mRNA表达呈雄性优势，而UGT1A1、UGT1A2、UGT1A5、UGT1A9等呈雌性优势。人类肝样本显示UGT2B17表达为雄性优势，而UGT2A3、UGT2B10和UGT2B28为雌性优势。UGT2B15的酶活性在男性中更高。关于UGT酶活性的性别差异研究仍然很少。

SULTs和GSTs

磺基转移酶（SULTs）中，SULT1C1和SULT1C2在雄性中mRNA表达更高，而SULT1A1、SULT1D1、SULT2A1、SULT2A2、SULT3A1和SULT4A1在雌性中表达更高。谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）的GSTA1、GSTA2和GSTA3在女性肝脏中基因表达更高。对于这些酶，其蛋白表达和活性的性别差异数据非常缺乏。

NATs

目前尚无研究探讨人类肝脏中N-乙酰转移酶（NATs）表达的性别二态性。

转运体的性别差异

ABC转运体

P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）的研究最为广泛。人类肝脏研究显示男性P-gp mRNA和蛋白表达更高，而大鼠肝脏研究则显示女性表达更高，表明存在物种特异性调控。乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）在多种鼠类模型中显示雄性优势的mRNA表达。多药耐药相关蛋白（MRPs）中，MRP2、MRP3、MRP4在雌性中表达占优势，而MRP5和MRP6无显著差异。值得注意的是，MRP3的表达性别差异在不同物种甚至不同组织间都存在不一致，强调了使用人类模型进行验证的重要性。

SLC转运体

有机阴离子转运多肽（OATPs）中，OATP1A1在雄性中表达更高，而OATP1A4在雌性中表达更高。OATP1B1的转运活性在女性中更高。有机阴离子转运体（OATs）和有机阳离子转运体（OCTs）的表达模式多变且不一致。关于SLC转运体酶活性的性别影响研究 largely unexplored。

性别差异的潜在机制

激素调控

性激素是导致DMETs性别差异的核心因素。研究表明，雌二醇和孕酮对CYP2A6、CYP2B6、CYP3A4等的mRNA表达和酶活性有诱导作用，这与这些酶在女性中通常更高的观察一致。然而，这种调控并非总是协同，例如CYP1A1表达在女性更高，但其活性和mRNA表达却被女性性激素降低。P-gp表达在男性更高，但睾酮对其蛋白表达有负向影响。MRP4表达在女性更高，但孕酮对其活性有负向影响。这些复杂性表明激素调控是多因素、浓度依赖性的，且可能存在物种差异。

生长激素（GH）的分泌模式（男性脉冲式，女性持续性）也被认为是影响DMETs表达的重要因素。性激素与DMETs之间存在双向相互作用：激素影响DMETs，DMETs也代谢和调控激素水平。这对于月经周期、妊娠期或接受激素治疗的患者具有重要的临床意义。

性染色体调控

虽然大多数DMETs由常染色体编码，但性染色体可能通过表观遗传调控（如X染色体失活、Y染色体丢失）或调节与炎症相关的基因（炎症影响DMETs表达）间接贡献于性别差异。

环境和生活方式影响

男性和女性在吸烟和饮酒方面的差异可能通过改变DMETs蛋白水平而影响药物代谢。此外，肠道微生物组的性别差异也可能通过肠-肝轴影响肝脏DMETs的表达。

性别差异的临床意义

对药代动力学的影响

超过88%的FDA批准药物在PK参数上存在显著的性别差异。在中枢神经系统药物中，女性通常表现出更高的血药峰浓度（C_max）、更大的药时曲线下面积（AUC）和/或更慢的清除率（CL），例如苯二氮卓类药物、SSRIs类抗抑郁药、阿片类药物等。在抗癌药物中，14种药物在女性中清除率显著降低，如5-氟尿嘧啶、卡铂、多西他赛等。其他常用药如某些β受体阻滞剂和抗生素也显示出性别相关的PK差异。

对药物有效性和安全性的影响

PK的性别差异直接导致女性ADRs发生率更高。例如，曲马多、安非他酮、哌醋甲酯、地西泮、唑吡坦、吗啡等药物在女性中更易出现特定不良反应。抗凝药华法林和氯吡格雷、强心药地高辛等在女性中出血等风险增加。这些发现强调了在临床实践中进行性别特异性治疗监测的必要性。

性别特异性给药考量

尽管证据充分，但目前仅有唑吡坦是FDA批准进行性别特异性给药的药物，因其在女性体内清除率降低35%，血药浓度高出40%–70%，故推荐女性使用较低起始剂量。许多其他药物也存在类似的PK差异，但缺乏相应的剂量调整指南。这凸显了未来需要更多针对性别差异的临床研究，以制定个体化的给药方案。

结论与未来展望

性别是导致药物反应变异性的关键因素。众多DMETs在表达和/或活性上存在性别差异，影响了许多临床药物的PK，并导致女性ADRs负担加重。这些差异受激素、遗传和环境因素共同影响，但其深层机制尚未完全阐明。未来研究应更多基于人类组织和体内临床研究，深入探索性别差异的机制，从而推动性别知情的精准药物治疗策略的发展，优化疗效，减少毒性，实现对所有患者的公平治疗。