靶向M1巨噬细胞的葡萄糖功能化纳米颗粒递送小檗碱用于骨关节炎炎症微环境重塑

《Materials Today Bio》：M1 Macrophage-targeted Glucose-functionalized Nanoparticles for Berberine Delivery and Inflammatory Microenvironment Remodeling in Osteoarthritis Therapy

本综述系统总结了水凝胶微针(HFMs)在皮肤病治疗中的最新研究进展。研究人员针对传统透皮给药系统难以突破皮肤屏障的问题，开展了HFMs材料设计、制备工艺及性能优化的系统性研究，得出HFMs具有生物相容性好、载药量高、可控释放等优势，对银屑病、糖尿病足溃疡等慢性皮肤病的长期治疗具有重要意义。

　　

皮肤作为人体最大的器官，其独特的解剖结构既是保护机体的重要屏障，也成为药物透皮输送的主要障碍。传统的贴剂难以突破角质层的防御，特别是在银屑病等病理状态下皮肤增厚，或感染性伤口形成生物膜时，常规局部治疗效果更加有限。虽然微针技术通过物理方式创造微米级通道可改善药物输送，但传统微针存在材料刚性可能导致皮肤刺激、药物释放不理想等问题。

在此背景下，水凝胶微针(Hydrogel-forming microneedles, HFMs)作为一种创新性药物递送系统应运而生。这种技术将微针阵列与水凝胶材料相结合，既能以微创方式穿透皮肤屏障，又能在皮下形成凝胶基质实现药物的可控释放。与传统微针相比，HFMs不仅制备工艺相对简单、生物相容性材料来源更广，还能避免尖锐医疗废物的处理问题。更重要的是，HFMs的药物释放不再受角质层渗透性的限制，而是由水凝胶的交联密度调控，为长期疾病管理提供了新思路。

本研究系统综述了HFMs在皮肤病治疗领域的最新进展。研究人员重点探讨了HFMs的材料选择、制备工艺、性能影响因素及其在各种皮肤疾病中的应用效果。论文发表于《Materials Today Bio》期刊，为皮肤病治疗提供了重要的技术参考。

关键技术方法包括：微模塑法制备HFMs阵列，通过离心和真空辅助技术将水凝胶前体注入模具；光学显微镜和扫描电镜(SEM)表征微针形态；体外药物释放动力学评估；猪皮肤模型评估透皮行为；细胞活力测试和迁移增殖实验评估生物相容性。

2. HFMs的制备

HFMs的制备涉及模具开发、水凝胶配制、浇铸和后处理等多个阶段。微模塑法是最常用的制备技术，首先制备具有所需微针几何形状的主模具，然后将生物相容性聚合物与交联剂混合制成水凝胶溶液，再加入催化剂和活性药物成分。通过真空或离心技术去除气泡后，采用紫外线照射、加热或化学试剂引发化学或物理交联。固化后脱模，并进行脱水、灭菌和表面修饰等后处理步骤以增强载药效率、释放动力学和机械强度。

3. HFMs在透皮给药中的应用

3.1. 材料

3.1.1. 明胶甲基丙烯酰基(GelMA)

GelMA是一种含有主要甲基丙烯酰胺和少量甲基丙烯酸酯基团的明胶衍生物，因其可调节的物理性能和良好的生物相容性而被广泛应用于生物医学领域。GelMA保留精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列和基质金属蛋白酶响应位点，能有效促进伤口愈合、组织形态发生和再生。

3.1.2. CS

壳聚糖(CS)是一种线性阳离子多糖，由重复的β-(1-4)-连接的D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡萄糖胺单元组成，具有生物相容性、可生物降解性、亲水性、无毒性等特点。CS还表现出固有的抗菌活性，在组织修复和再生中具有应用价值。

3.1.3. HA

透明质酸(HA)是一种天然存在的非硫酸化糖胺聚糖(GAG)，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺组成的重复二糖单元组成。HA具有强亲水性，可通过氢键吸收和保留大量水分，形成粘弹性凝胶。除了结构作用外，HA还参与免疫调节、维持免疫稳态等多种生物过程。

3.1.4. PVA/PVP

聚乙烯醇(PVA)是一种水溶性聚合物，无毒、生物相容且无致癌性。交联后，PVA形成多孔的三维聚合物网络。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)被加入PVA基质中以促进链间氢键，从而增强网络稳定性。PVA/PVP水凝胶广泛用于各种皮肤病的治疗干预和诊断监测。

3.2. 影响HFMs性能的主要因素

3.2.1. 尺寸/表面形态

HFMs的形态特征包括针尖直径、基底宽度、高度、长度和针间距，可通过光学显微镜、扫描电镜(SEM)、光学相干断层扫描(OCT)和反射共聚焦显微镜(RCM)进行准确表征。这些分析工具可评估HFMs阵列的几何形状和表面形态，以及插入有效性。

3.2.2. 生物粘附性/机械强度

机械强度决定了微针在插入过程中的结构完整性。针长是一个关键参数，针长增加与插入疼痛增加和机械强度降低相关。针间距根据"钉床效应"影响所需的插入力，针间距过近可能导致针在膨胀过程中接触和结构干扰。

3.2.3. 体外药物释放和透皮行为

体外药物释放动力学通常通过扩散评估，将微针浸泡在磷酸盐缓冲盐水中，并在指定时间间隔定量上清液中的药物浓度。透皮行为描述了微针将治疗剂递送到皮肤更深层的能力，由针的几何形状和材料组成决定。

3.2.4. 生物安全性和短期/长期稳定性

生物安全性和稳定性是限制HFMs临床转化的关键因素。生物相容性是安全性评估的核心，标准检测包括细胞活力测试、迁移和增殖分析以及管形成分析。稳定性测试可确保活性药物成分在各种环境条件下的储存期间保持质量和有效性。

3.3. 药物或活性成分载体

除了表面涂有聚合物或水凝胶的传统微针外，主要采用三种载药策略。一些微针仅将药物限制在针尖，一些包含在贴片中，其他则分布在两个组件中。各种聚合物材料已被设计成纳米颗粒以封装活性成分，脂质纳米囊泡也已被探索作为HFMs中的药物载体。

4. 多功能HFMs

HFMs可被设计成具有多种治疗功能，包括持续药物释放和光热治疗(PTT)。PTT最初应用于肿瘤学，因其精确的肿瘤靶向能力、低侵入性和最小的全身毒性而受到关注。光热剂也用于抗菌应用，光热效应有助于深层组织穿透(达1厘米)，规避细菌耐药性，有效消除多重耐药微生物和生物膜。

药物持续释放(DSR)是指治疗剂的控制、延长释放，以在靶点维持有效浓度，同时降低给药频率。与立即释放系统相比，DSR改善了患者依从性并增强了治疗结果。除了直接药物封装外，水凝胶还可与纳米颗粒结合以增强治疗效果。

5. HFMs用于皮肤病的治疗

HFMs在治疗各种皮肤疾病方面显示出广泛适用性，包括脱发、银屑病、白癜风、伤口、皮肤癌和传染病。代表性研究总结了HFMs在治疗皮肤病方面的应用，涉及雄激素性脱发、银屑病、白癜风、黑色素瘤、特应性皮炎、瘢痕、硬皮病、瘙痒症、血管瘤、深部皮肤真菌病等多种疾病。

6. 评述、挑战与展望

HFMs因其优异的生物相容性、安全性、光热性能和透皮递送能力，在皮肤病治疗中显示出广阔的应用前景。本综述主要关注HFMs在各种皮肤病治疗中的应用，包括伤口修复、炎症性皮肤病和美容性皮肤病。

HFMs在皮肤病中的应用需要注意以下几个特殊方面：首先，聚合物材料降解产物的积累应安全、温和且无炎症性。其次，由于HFMs穿刺会对皮肤屏障造成损伤，其在特定皮肤病中的应用目前有限。第三，大多数HFMs与皮肤贴合不佳，容易脱落，需要医用胶带等设备的辅助才能达到预期的穿透深度和固定，这严重影响了HFMs的实际应用。

尽管存在这些限制，HFMs仍为传统微针提供了一种有前景的替代方案，特别是在控制或持续药物释放有利的应用中。与可降解微针不同，非溶性水凝胶基系统不会在皮肤内分解，最大限度地减少了残留物积累，并提供更精确的药物释放曲线。

HFMs的未来发展应关注以下方面：首先，可通过加入辅助材料优化现有HFMs的结构，以改善其机械性能并减少皮肤穿刺时的疼痛。其次，应开发便携式HFMs以提高皮肤病患者的依从性。第三，HFMs可与人工智能、光学成像和生物标志物检测技术相结合，以预测皮肤结构的变化和可能的治疗效果。

新型高效HFMs的开发面临几个关键挑战，阻碍了其实际应用，特别是在材料限制和配方复杂性、药物溶解度和递送效率、制造和可扩展性以及临床转化障碍等领域。未来研究应侧重于扩展材料库、优化药物-载体相互作用和简化制造工艺以克服这些障碍。材料和体外性能的优化和标准化、深入的长期毒理学和生物相容性研究对于确保其完全降解产物的安全性是必要的。同时，应建立组件、机械性能和药代动力学的行业标准，以满足药品监管机构的要求。大规模生产工艺应有突破，目前大多数制备技术仅限于实验室水平。开发低成本、高效率且符合良好生产规范(GMP)标准的大规模微针贴片生产对于研究成果转化为临床应用非常重要。

总体而言，尽管HFMs已展示出诸多优势，但在投入实际临床使用之前仍有很长的路要走。