将塑料电极诱导的EMP1?细胞状态转换为LGR5?细胞状态，作为绕过KRAS-G12D药物抑制机制的方法，用于转移性结直肠癌的治疗 开放获取

《Cancer Discovery》：A plastic EMP1? to LGR5? cell state conversion as a bypass to KRAS-G12D pharmacological inhibition in metastatic colorectal cancer Open Access

KRAS抑制剂RMC-9945在早期肝转移模型中有效但晚期效果减弱，其通过改变转录因子（Emp1→WNT驱动）诱导细胞状态从不良预后转向Lgr5+干细胞样表型，染色质重塑有限。基因剔除该表型细胞可降低转移负担并延长生存。

　　

摘要

KRAS癌基因的抑制剂在治疗转移性结直肠癌（mCRC）方面具有潜力。本研究显示，一种选择性、共价的小分子抑制剂RMC-9945，能够针对RAS-G12D的活性（ON）构象发挥作用，在早期肝转移的临床前CRC模型中实现了持续的疾病控制，但在晚期转移性疾病中的治疗效果有所减弱。接受RMC-9945治疗的转移灶从预后不良的Emp1?转录状态转变为由WNT信号通路驱动的Lgr5?干细胞样状态，这种状态能够在RAS-G12D活性缺失的情况下仍然存在。这种细胞状态的改变在RAS(ON)抑制剂治疗后的几小时内就发生了，其机制涉及转录因子的重新分布以及有限的染色质重塑。通过RAS-G12D抑制将转移细胞强制转化为Lgr5?状态，随后通过基因手段清除这些细胞，可以减轻转移负担并延长小鼠mCRC模型的生存期。总体而言，这些临床前研究结果表明，致癌型KRAS在调控mCRC中的细胞可塑性方面起着关键作用。