突变型与野生型RAS之间的相互作用及化学计量不足是KRASG12R胰腺导管腺癌对靶向治疗敏感性的决定因素 开放获取

《Cancer Research》：Mutant and Wild-type RAS Crosstalk and Stoichiometric Deficiencies are Determinants of Sensitivity to Targeted Therapies in KRASG12R Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Open Access

KRASG12R胰腺癌对MEK抑制剂联合自噬抑制更敏感，机制涉及NF1调控的WT-RAS激活减弱。临床试验显示62.5%患者PFS>6个月，3例达稳定或部分缓解。

　　

摘要

针对RAF-MEK-ERK通路的治疗方法通常被认为在KRAS突变型癌症中的疗效有限。然而，某些特定的KRAS突变体表现出不同的行为。值得注意的是，KRASG12R胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤对MEK抑制剂（MEKi）与自噬抑制剂联合使用表现出敏感性，但需要更深入地了解其背后的机制以优化这种治疗策略。通过采用系统级的方法，我们发现了这一现象的机制解释。由于生物学性质的差异，KRASG12R激活野生型HRAS和NRAS（WT-RAS）的能力比其他KRAS突变体（如KRASG12D）更弱。这种激活能力的减弱源于KRASG12R与鸟嘌呤交换因子（SOS）以及肿瘤抑制因子神经纤维瘤蛋白（NF1）之间的相互作用较弱，而后者在调节WT-RAS活性中起着关键作用。由于激活WT-RAS的能力减弱，KRASG12R驱动的肿瘤中MAPK信号通路的整体活性也较低，从而使这些肿瘤对MEKi更加敏感。为了验证临床前研究结果，我们分析了MEKi与自噬抑制剂羟氯喹联合使用在KRASG12R突变型转移性PDAC患者中的疗效。在8名接受一线或二线治疗的患者中，有5名（62.5%）的无进展生存期超过了6个月。其中3名患者的病情得到了显著控制：2名患者的病情稳定，分别持续了11个月和22.7个月；1名患者实现了部分缓解，肿瘤体积减少了83%，且这种缓解状态持续了8.9个月。总体而言，这项工作展示了基于系统的精准医学方法如何揭示机制层面的见解，从而帮助识别最有可能从个性化治疗策略中获益的PDAC患者。