脂质组成改变铁死亡（Ferroptosis）的敏感性 可供购买

铁死亡由脂质过氧化引发，GPX4通过还原脂质氢过氧化物抑制该过程。本研究发现三维球状培养的癌细胞对GPX4抑制剂更不敏感，机制为3D生长上调MUFA合成基因stearoyl-CoA desaturase，增加MUFA-PL比例（抑制脂质过氧化的关键因素），从而降低GPX4抑制剂疗效。体内实验显示肿瘤 xenografts 也有类似脂质组成变化。

　　

摘要

铁死亡（Ferroptosis）是一种受调控的非凋亡性细胞死亡过程，其特征是铁依赖性的脂质过氧化。含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂（PUFA-PL）的过氧化是铁死亡发生所必需的。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过将脂质过氧化物还原为脂质醇来抑制铁死亡。GPX4可能是药物开发中的一个有用的靶点，这突显了识别影响GPX4抑制剂敏感性的因素的必要性。在本研究中，我们发现GPX4表达的降低足以在多种贴壁（2D）癌细胞培养物中诱导铁死亡。然而，较低的GPX4蛋白水平并未一致性地影响小鼠体内肿瘤异种移植的生长。将细胞培养为球状体（3D）形式可以降低其对GPX4药物抑制的敏感性。从机制上讲，3D与2D培养条件下的生长差异会上调单不饱和脂肪酸（MUFA）生物合成基因硬脂酰辅酶A去饱和酶的表达，从而改变MUFA-PL与PUFA-PL的比例，使细胞更易于抵抗铁死亡。在异种移植肿瘤中也观察到了类似的MUFA-PL:PUFA-PL比例变化。因此，3D生长条件下的脂质组重塑以及体内环境可能会限制GPX4抑制剂的效果。

意义：

脂质组成的变化会影响铁死亡的诱导，这解释了为什么组织培养中的癌细胞敏感性无法可靠地转化为更复杂的模型，并提示了可能的铁死亡敏感性增强策略。