综述：胆管上皮前驱病变

《Seminars in Diagnostic Pathology》：Epithelial Precursor Lesions of the Bile Duct

本综述系统阐述了胆管癌发生过程中的关键上皮前驱病变——胆管内瘤变（BilIN）、胆管内乳头状肿瘤（IPNB）及胆管内管状乳头状肿瘤（ITPN-B），归纳了其独特的形态学、免疫表型和分子特征。文章强调通过整合组织学评估、免疫组化（如MUC1、MUC2、MUC5AC、MUC6、CDX2）及分子检测（如GNAS、KRAS、TP53突变），并结合临床影像学背景，构建实用诊断框架，以降低诊断模糊性，指导临床决策与风险分层。

　　

胆管上皮前驱病变

胆管上皮前驱病变是胆管癌（CCA）多步骤发病机制中的关键起始步骤。主要包括三种公认的实体：胆管内瘤变（BilIN）、胆管内乳头状肿瘤（IPNB）和胆管内管状乳头状肿瘤（ITPN-B）。这些病变涵盖了平坦型和肿块型，并呈现出广泛的形态学、免疫表型和分子谱系。尽管其分类部分类似于胰腺前驱病变，但胆道病变展现出独特的结构模式、分子改变和表型变异性。

肿块型上皮内肿瘤

胆管内乳头状肿瘤（IPNB）和胆管内管状乳头状肿瘤（ITPN-B）是独特的肿块型上皮肿瘤，以导管内结节或乳头状突起为特征。这些肿瘤通常发生于大的肝内或肝外胆管，由于其显著的腔内生长，常导致胆管扩张。临床上，它们是侵袭性腺癌的重要前驱病变。

胆管内乳头状肿瘤（IPNB）

IPNB主要影响中老年人，男性略占优势。该疾病在东亚地区比西方国家更为常见，提示环境和感染因素在其发展中的作用。已确定的风险因素包括原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝结石病以及寄生虫感染，特别是在流行地区如东南亚的华支睾吸虫和麝猫后睾吸虫。

组织学

根据2019年世界卫生组织（WHO）分类，IPNB的组织学分类基于四种主要上皮亚型：肠型、胃型、胰胆管型和嗜酸细胞型。胃型IPNB由富含粘液的柱状或立方细胞组成，排列成单层或假复层，通常结构规则，偶有囊性变。肠型IPNB类似于小肠绒毛状腺瘤，特征为具有杯状细胞的柱状上皮。

免疫组织化学

免疫组织化学分析补充了组织学评估，并通过揭示标志物表达的特征性模式支持IPNB分型。胃型通常显示MUC5AC和MUC6强阳性，而肠型表达MUC2和CDX2。胰胆管型以MUC1和CK7阳性为特征。嗜酸细胞型IPNB通常表达MUC1和MUC6，尽管其免疫表型更具变异性。鉴于许多IPNB含有高级别异型增生或相关的浸润癌，仔细评估细胞异型性和结构复杂性对于准确分级至关重要。

分子谱

在分子水平上，IPNB代表了一个生物学异质性群体，由多种致癌和表观遗传改变驱动，而非单一的统一遗传事件。这种异质性构成了1型和2型分类系统所捕捉的临床和组织学二分法的基础。1型IPNB经常携带GNAS突变——这是胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤中已知的驱动因素——尤其是在肠型IPNB中。GNAS突变在产生大量粘液的囊性IPNB中尤为常见。相比之下，2型IPNB通常表现出KRAS突变和TP53改变，这与更高的侵袭性风险和更差的预后相关。

鉴别诊断

在常规诊断实践中，高级别BilIN是鉴别诊断中的重要考虑因素，应与早期或演变的IPNB相区分。高级别BilIN通常表现为平坦或微乳头状病变，局限于粘膜表面，通常高度小于3毫米且肉眼不可见。相比之下，IPNB是肿块型病变，突入导管腔内，通常超过0.5厘米。中等大小的病变可能代表从高级别BilIN到明确IPNB的过渡形式。

胆管内管状乳头状肿瘤（ITPN-B）

胆管内管状乳头状肿瘤（ITPN-B）是一种罕见的上皮肿瘤，主要影响成人，更常见于女性。与IPNB不同，ITPN-B中诸如胰胆管合流异常、华支睾吸虫感染和原发性硬化性胆管炎等因素的重要性尚不清楚。ITPN-B通常发生于肝内胆管，但也可出现在胆道树的任何部位。大体上，肿瘤表现为坚实、粉褐色到灰白色的导管内肿块，通常导致胆管扩张。

组织学

组织学上，ITPN-B以其主要的管状和实性生长模式为特征，极少或没有乳头状结构，且无粘液产生。肿瘤由紧密排列的上皮细胞组成，排列成实性巢、管状腺体或筛状结构，常伴有局灶性坏死。这些非粘液性、实性的特征与胰腺ITPN非常相似，支持了胰胆道谱系内相关肿瘤家族的概念。

免疫组织化学

免疫组织化学上，ITPN-B具有特征性的谱系。它持续表达MUC1，表明胰胆管型分化，而与肠型或胃型粘液分化相关的标志物，如MUC2、MUC5AC和CDX2，通常为阴性。部分病例可见MUC6表达，但其意义仍不确定。Ki-67增殖指数通常升高，反映高增殖率。p53染色通常显示野生型或突变型模式，后者提示TP53通路失调。

分子谱

从分子病理学角度看，目前对ITPN-B的了解主要来自小型的回顾性病例系列，其完整的突变图谱尚未完全阐明。ITPN-B的一个关键分子特征是几乎不存在KRAS和GNAS突变，这与某些IPNB亚型形成鲜明对比。这表明ITPN-B不遵循传统的腺瘤-癌序列，而是通过不同的致癌途径发展。

鉴别诊断

ITPN-B的诊断在病理实践中存在若干挑战。一个主要的困难在于其致密的实性结构和缺乏粘液产生——这些特征可以非常类似于实性型胆管癌。这种重叠在存在坏死、融合性实性生长或腺泡样结构时尤其成问题，可能导致在有限的活检样本中被误分类为中至低分化腺癌。

结论

BilIN、IPNB和ITPN-B代表了胆道上皮内不同的上皮前驱病变，每种都由独特的结构模式、分子改变和生物学行为所定义。尽管存在固有差异，但显著的形态学重叠——加上小或碎片化组织样本的限制——常常使常规临床实践中的准确诊断复杂化。可靠的分类需要一种全面的、整合的方法，结合细致的组织学评估、适当的免疫组织化学应用、选择性分子检测以及对临床放射学背景的仔细考量。