综述：前列腺癌中的神经系统：基础科学与临床视角

《Seminars in Oncology》：The nervous system in prostate cancer: A basic science and clinical perspective

本综述系统阐述了神经系统在前列腺癌（PCa）发生发展中的复杂作用，涵盖了从神经分布、神经周围浸润（PNI）、神经密度（ND）到神经内分泌分化（NED）等关键环节。文章创新性地整合了临床前与临床视角，揭示了交感/副交感神经信号、神经导向分子（如NGF、GDNF）及神经肽（如NPY）在驱动肿瘤进展、转移（尤其是骨转移）及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）形成中的核心机制，并探讨了以β受体阻滞剂、肉毒杆菌毒素为代表的神经靶向治疗策略的潜在价值，为PCa的预后评估和新型疗法开发提供了重要见解。

　　

引言

前列腺癌（PCa）是全球男性面临的重大健康挑战。神经系统以一种复杂且多模式的方式调节前列腺生理功能、PCa的发展并影响疾病进程。最初在前列腺癌中描述的轴突生成和神经发生现象，是改变我们对癌症-神经相互作用理解的突破性发现。癌症基质和肿瘤周围的不同神经类型，基于神经传递，与肿瘤微环境元素创建复杂的相互作用，影响癌症的特征。

前列腺腺体和前列腺癌神经支配的复杂方面——分布、神经周围浸润和神经起源

前列腺腺体神经支配的神经解剖学

前列腺是一个高度神经支配的器官，接受来自胸腰段（Th12-L3）的交感神经（通过下腹下丛）和来自骶段（S2-S4）的副交感神经（通过盆腔内脏神经）以及感觉神经（L5-L6）的支配，这些神经调节腺体的生长、成熟和分泌功能。前列腺内的神经支配在其所谓的纤维囊内最为密集，主要集中在腺体的背侧和周边区域。前列腺的神经血管束是关键解剖结构。与背侧部分相比，前列腺腹侧区域包含的神经结构较少。神经数量从腺体的周边区域向前列腺的尿道周围中心递减。

PCa中的神经支配

与正常前列腺相比，PCa中的神经分布和模式发生了改变且不均匀。在低级别肿瘤中，神经分散在浸润的癌腺之间的良性组织中。在高级别、实体性肿瘤中，轴突出现在其侵袭前沿。神经浸润（PNI）是PCa与神经相互作用最常见的形式，也是PCa扩散的途径之一。PNI表现为癌细胞浸润大小神经的能力，形成多种形态的相互作用。

肿瘤微环境中神经的起源尚不明确；据推测，除了宿主神经外，还可能源于中枢或外周神经发生和轴突生成。早期理论包括外周神经发生（神经节中神经元数量增加）和中枢神经发生（来自中枢神经系统的神经前体细胞通过血液迁移至前列腺产生肾上腺素能神经元）。这些发现与癌症发生的“自上而下”理论一致，即大脑中特定神经元群的活动可通过外周神经系统影响全身组织。

前列腺癌中的神经周围浸润（PNI）和神经密度（ND）

研究方法学

评估神经与癌症相互作用的PNI和ND方法尚未标准化。PNI有不同的定义，通常理解为肿瘤细胞侵入、围绕和穿过神经的任何一层神经鞘（神经外膜、神经束膜和神经内膜）。用于可视化神经环境的常用标记物包括泛神经元标记物（如PGP 9.5、S100、神经丝蛋白）、交感神经标记物（酪氨酸羟化酶，TH）和副交感神经标记物（囊泡乙酰胆碱转运体，VACHT）。ND定义为癌区域内神经结构的数量。研究结果的差异可能源于研究材料、评估方法、标记物和计数区域的不同。

PNI和ND在PCa中的临床意义

PCa中PNI的发生率在不同研究中差异很大，在接受前列腺切除术治疗的患者中可达75%。活检中PNI的存在与一些研究中的阳性手术切缘、前列腺外扩展、ISUP分级组和肿瘤分期相关。PNI的预后价值存在争议，差异可能源于PNI量化方法（如病灶数量、神经浸润百分比、神经类型）的不同。在低风险患者符合主动监测（AS）条件时，活检中PNI的存在尤为重要。另一个研究较少的标志物ND，在一些研究中与淋巴结受累相关，但在多变量分析中未能成为独立的生化复发预测因子。

神经系统调节PCa转移

神经内的促肿瘤微环境，以及几种神经递质的释放增加了肿瘤的迁移能力，解释了神经是癌症扩散的额外途径。交感神经和副交感自主神经系统在PCa生长和发育中扮演相反的角色。

癌症通过神经途径的扩散会影响小神经和大神经，导致疼痛、麻木、感觉异常或肌肉无力等临床症状。在晚期PCa中，神经扩散的证据可能被诊断为肿瘤性腰骶神经丛病（LP）。PCa神经丛病通常是单侧的，但也有双侧神经受累的报道。数学模型显示PCa患者的平均神经周围肿瘤生长率为5.06毫米/月。

骨转移是PCa最常见的转移部位之一。除了血行扩散、直接血液引流和Batson椎静脉丛之外，PNI现象可能是这种特异性分布的新解释。在PCa传播的早期阶段，神经可能是骨转移的原因，随后是血行扩散，而副交感神经传递驱动向骨的远处转移。

PCa神经生物学的分子机制

癌症-神经相互作用的分子机制与胚胎发生和再生共享规则。神经释放的介质刺激癌细胞，通常激活相同的信号通路。因此，转移性癌症可能呈现出类似神经元的特征。

在PCa中，神经生长因子（NGF）是轴突生成和神经发生的主要驱动因子，由神经、癌症相关成纤维细胞、前列腺细胞和PCa细胞分泌，启动旁分泌循环。NGF与其受体TrkA和p75NTR协同雄激素受体（AR）在PCa中发挥作用，支持PCa细胞的增殖和迁移。原发性PCa和转移性PCa中的NGF受体模式不同。胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）由神经元和受损的胶质细胞释放，通过GFRα1-RET等通路发挥作用。超过80%的PCa样本中观察到胞浆GDNF表达，并与Gleason评分、T分期、神经浸润和血管浸润相关。

神经肽Y（NPY）是前列腺细胞和主要交感神经纤维中的神经递质，通过Y1R、Y2R和Y5R提供自分泌（PCa）和旁分泌（神经）信号循环。NPY从肿瘤发生的早期阶段就开始调节PCa，影响代谢、凋亡和运动能力。NPY可被视为PCa侵袭性的标志物。

趋化因子通过介导肿瘤基质内的细胞相互作用，包括免疫细胞募集和神经-癌症串扰，与癌症发生相关。PCa中关键的趋化因子-受体对包括CX3CL1-CX3CR1、CCL5-CCR5、CXCL13-CXCR5和CXCL12-CXCR4。神经释放的神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、GABA、乙酰胆碱、谷氨酸、血清素和NPY，通过激活几种细胞内信号通路促进肿瘤血管生成。

临床肿瘤学中的PCa神经生物学

PCa患者肿瘤治疗对神经系统的副作用

PCa的局部和全身治疗对中枢和周围神经系统有明显影响。勃起功能障碍与解剖性（手术）或放射线对前列腺神经血管束的损伤有关。此外，前列腺切除术期间骨盆底或尿道括约肌的神经损伤是尿失禁的原因之一。此外，用于PCa治疗的全身治疗会影响PCa患者，常导致神经毒性，引起周围神经功能受损和认知功能受损。感觉神经病变在多西他赛化疗期间发展，生活质量下降。此外，疼痛是转移性疾病和癌症进展的常见症状。与AR通路抑制剂（ARPI）相关的中枢神经系统相关症状如跌倒、癫痫发作和疲劳会降低癌症治疗依从性和生活质量。长期ADT还会增加神经认知症状如抑郁和痴呆的风险。

破坏神经信号作为新的PCa治疗方法

对神经在PCa中潜在影响的研究表明，神经毒素可用于抑制神经上皮相互作用，并阻止神经元转分化赋予的细胞存活优势。最有希望的数据来自基于化学性神经去除术的肉毒杆菌毒素和β受体阻滞剂研究。

肉毒杆菌毒素抑制乙酰胆碱、NGF、降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质、谷氨酸和三磷酸腺苷的释放。临床前数据表明，肉毒杆菌毒素治疗可能通过增加肿瘤的氧合和灌注来提高放疗和化疗的疗效。尽管大多数研究显示肉毒杆菌毒素治疗有疗效，但一些研究得出相反的结果。

几项研究显示了肾上腺素能和毒蕈碱受体及其信号在PCa中的关键作用。虽然毒蕈碱受体在PCa中的表达增加，其信号介导PCa迁移、侵袭、进展和去势抵抗，但毒蕈碱信号拮抗剂并未在临床实践中使用。

相比之下，β受体阻滞剂广泛用于心血管疾病患者。肾上腺素能信号的活动是多方向的，广泛影响肿瘤微环境。β2-肾上腺素能受体的表达在转移性PCa中上调，而在神经内分泌PCa中降低。体外研究表明，β受体阻滞剂增加凋亡率，降低癌细胞的迁移、侵袭性、细胞活力和增殖能力。β受体阻滞剂的临床效果在多种癌症中进行了研究，其中一些表明这类药物可提高总生存期和癌症特异性生存期。目前神经内分泌PCa的治疗基于细胞毒性化疗。研究表明，肾上腺素能信号有助于分子和细胞的神经内分泌分化。非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔可抑制这种PCa进展机制。

此外，抑制NGF信号可能是PCa治疗的有效方法。抗NGF治疗可减少PCa迁移、转移、骨痛和神经萌芽。

结论

最近的癌症神经生物学研究表明，生理性神经监督的失调以及上皮细胞、基质和神经串扰之间新网络的创建参与了前列腺癌的发生发展。轴突生成、肿瘤内部和周围新神经纤维的萌芽、恶性细胞对神经的浸润以及改变的神经信号在癌症发展、转移、治疗抵抗和临床症状学中扮演重要角色。尽管PCa神经科学的进展尚未广泛应用于临床实践，但一些生物学参数可用于改善患者的预后分层和诊断策略。最有希望针对神经系统的治疗策略包括破坏肾上腺素能信号和NGF信号以及神经去除术。一项使用肉毒杆菌毒素的人体原理验证研究表明，靶向神经可以是PCa中可行的治疗策略。这些发现凸显了癌症神经生物学在解读PCa的临床前和临床方面的及其治疗潜力方面的重要性。