氯消毒条件下氯雷他定的降解副产物：化学鉴定与生态毒理效应分析

《Science of The Total Environment》：Hypochlorination of Loratadine: Chemical identification and ecotoxicological effects of derivative byproducts

本研究针对抗组胺药氯雷他定(LORATADINE)在水体氯消毒过程中可能形成的降解副产物(DBPs)及其生态风险展开系统研究。研究人员通过模拟次氯酸钠消毒条件，成功分离鉴定出8种LORA降解副产物（其中5种为新发现），并利用核磁共振(NMR)和质谱(MS)完成结构表征。通过以淡水藻类（Raphidocelis subcapitata）和轮虫（Brachionus calyciflorus）为模型的急慢性毒性实验，发现多个DBPs（尤其是DBP4、DBP5）对初级消费者的慢性毒性显著高于母体化合物（效应浓度低至ng/L甚至pg/L），揭示了氯消毒副产物可能对水生生态系统构成更高潜在风险，为水质安全评估提供了重要科学依据。

　　

过敏性疾病已成为全球范围内最常见的免疫介导疾病之一，其患病率呈现持续上升趋势。作为第二代抗组胺药的代表，氯雷他定自1993年获得美国FDA批准以来，被广泛用于过敏性鼻炎等疾病的症状控制。然而，这种大量使用的药物在人体内吸收代谢后，约40%以原形经尿液排出，42%经粪便排出，最终通过污水收集系统进入污水处理厂。尽管环境中检测到的氯雷他定浓度通常在ng/L水平，但其持久存在和对水生生态系统的潜在影响不容忽视。

更值得关注的是，污水处理厂普遍采用次氯酸钠进行最终出水消毒，而氯雷他定与次氯酸盐的化学反应可能产生一系列降解副产物。这些转化产物可能比母体化合物更具持久性和毒性，但目前对其化学特性及生态毒理效应知之甚少。正是基于这一知识空白，来自那不勒斯费德里科二世大学的研究团队开展了此项系统研究，成果发表在《Science of The Total Environment》上。

为阐明氯雷他定在氯消毒过程中的转化规律及产物的生态风险，研究团队采用了一系列关键技术方法。他们通过模拟中性条件下的次氯酸钠消毒反应，利用柱层析(CC)、薄层层析(TLC)和高效液相色谱(HPLC)等分离技术从反应混合物中分离纯化降解产物。产物结构通过核磁共振(NMR)谱（包括一维和二维谱）和质谱(MS)分析进行完整表征。生态毒性评估则选用代表不同营养级的淡水模式生物：微藻（Raphidocelis subcapitata，初级生产者）和轮虫（Brachionus calyciflorus，初级消费者），分别进行急性（24小时）和慢性（藻类72小时、轮虫48小时）毒性实验，通过测定半致死浓度(LC₅₀)或半效应浓度(EC₅₀)等参数评价毒性效应。

3.1. 降解实验

研究显示，在模拟水处理条件下（pH 7.0，室温），氯雷他定与次氯酸钠反应120分钟后，约56.3%的母体化合物未被降解，10.73%转化为可鉴定的降解副产物，其余32.97%可能完全矿化或转化为未能分离的微量产物。共分离得到8种降解副产物（DBP1-DBP8），其中DBP3-DBP6和DBP8为首次报道。各产物得率在0.77%-2.30%之间，纯度均高于95%。

3.2. 降解副产物DBP1-DBP8的形成机制推测

研究人员提出了合理的降解路径：氯雷他定分子中C-11与C-12间的双键是关键反应位点，可通过形成环氧化物中间体（DBP1）或直接氯加成（生成二氯代物DBP6）等途径转化。环氧环可通过氧化开环生成二醇（DBP3），或经氯离子诱导开环形成氯醇中间体，进而氧化为DBP8。另一方面，吡啶环C-4位的羟基化、进一步氧化为吡啶酮衍生物，以及与氨反应等过程可能导致了DBP5等产物的生成。

3.3. 生态毒性测试

3.4.1. 急性毒性

急性毒性实验结果表明，大多数降解副产物对轮虫的毒性显著高于母体氯雷他定。氯雷他定在最高测试浓度0.7 mg/L时仅引起30%死亡率，而DBP8的LC₅₀低至0.02 mg/L，为毒性最强的化合物。按欧盟93/67/EEC指令分类，DBP1、DBP3、DBP4、DBP5、DBP7、DBP8和混合物(DBPMIX)均属"对水生生物剧毒"级别。

3.4.2. 慢性毒性

慢性毒性结果呈现出明显的物种差异和效应浓度差异。对藻类而言，氯雷他定、DBP1和DBP3的EC₅₀在mg/L水平（分别为1.31、5.07和3.65 mg/L），属"有毒"级别；其他副产物毒性较低。然而，轮虫对降解副产物表现出极高的敏感性，所有测试副产物的EC₅₀值均在ng/L范围，其中DBP4和DBP5的毒性最强（EC₅₀分别为1.9和3.6 ng/L）。更值得关注的是，低效应浓度端点（EC₂₀和EC₁₀）显示，DBP4、DBP5和DBP7在极低浓度（EC₂₀约0.01 ng/L，EC₁₀低至亚pg/L水平）即可引起可观测的生殖抑制效应。

研究人员进一步通过雷达图和热图直观展示了不同化合物对两种测试生物的毒性差异，凸显了降解副产物、特别是DBP4和DBP5对初级消费者的高风险性。结构-活性关系分析表明，氯原子取代增加脂溶性和生物蓄积潜力，羟基等极性基团可能增强与生物大分子的相互作用，这些结构特征共同导致了某些副产物毒性增强。

基于最新监测数据（巴西地表水中氯雷他定浓度45 ng/L）和本研究获得的毒性阈值（轮虫NOEC为60 ng/L），风险评估商数(RQ)计算结果显示高达37.5，远超过风险阈值1，表明氯雷他定本身对水生态系统已构成潜在高风险。尽管环境中降解副产物的实际浓度尚不明确，但其极高的毒性强度（尤其对轮虫的慢性毒性在pg/L水平）提示，即使低产率形成的副产物也可能带来不可忽视的生态风险。

该研究首次系统揭示了氯雷他定在氯消毒过程中形成的转化产物谱及其生态毒理效应。研究结果表明，水处理过程中形成的降解副产物可能比母体化合物具有更高的生态风险，特别是对水生消费者类群的慢性毒性极为显著。这一发现对完善水环境风险评估框架具有重要意义，提示仅监测母体化合物不足以全面评估药品对水生态系统的潜在影响。未来环境监测和风险评价应充分考虑消毒副产物的贡献，同时需加强对实际水环境中复杂混合物效应的研究。研究结果也为优化水处理工艺、降低消毒副产物生成提供了科学依据，对保障水环境安全和生态系统健康具有重要实践意义。