E7386在临床前模型和人类肝细胞癌中增强了乐伐替尼的抗肿瘤活性 开放获取

《Clinical Cancer Research》：E7386 Enhances Lenvatinib’s Antitumor Activity in Preclinical Models and Human Hepatocellular Carcinoma Open Access

抗血管生成药物仑伐替尼联合β-catenin抑制剂E7386显著延长肝细胞癌小鼠生存，并激活ATF4应激通路，临床前和患者数据显示两者协同通过双重机制抑制肿瘤生长。

　　

摘要

目的：

β-连环蛋白（CTNNB1）的异常激活在约30%的肝细胞癌（HCC）中发生，这与免疫逃逸和对免疫治疗的有限反应有关。然而，它仍然是一个难以通过药物靶向的目标。在这项研究中，我们研究了将E7386（一种针对CREB结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白的口服蛋白-蛋白相互作用抑制剂）与乐伐替尼联合使用的抗肿瘤和抗血管生成活性，并阐明了E7386增强抗肿瘤反应的新机制。

实验设计：

我们构建了一个基因工程改造的CTNNB1突变小鼠HCC模型，并将动物随机分为对照组、E7386组、乐伐替尼组或联合治疗组（每组22–23只）。我们评估了生存期，并通过转录组分析和免疫组化（IHC）对肿瘤进行了研究。此外，我们还分析了来自一项Ib/II期试验（NCT04008797）中接受E7386与乐伐替尼联合治疗的患者样本的五个患者来源的类器官、四个HCC细胞系以及七个治疗前/治疗后的组织标本。

结果：

与单药治疗相比，E7386与乐伐替尼联合使用显著延长了小鼠的生存期。细胞系和患者来源的类器官数据表明，E7386的敏感性涉及超出CBP/β-连环蛋白相互作用阻断的过程。在机制上，E7386促进了激活转录因子4（ATF4）的激活，从而在HCC的临床前模型中触发了整合应激反应。体内实验中，E7386增强了乐伐替尼的抗血管生成效果，提高了抗肿瘤疗效。在七名接受E7386+乐伐替尼治疗的患者中，有四名的ATF4基因表达上调，其中三名的肿瘤直径缩小超过30%。