FDA–AACR优化肿瘤药物产品剂量的策略：利用创新试验设计和生物标志物进行早期阶段试验 免费

《Clinical Cancer Research》：FDA–AACR Strategies for Optimizing Dosages for Oncology Drug Products: Early-Phase Trials Using Innovative Trial Designs and Biomarkers Free

抗癌药物剂量优化传统依赖初始剂量试验确定最大耐受剂量（MTD），但存在后期需额外优化的问题。FDA建议在上市前通过多剂量直接比较确定优化剂量。需结合特定药物特点设计试验，如整合生物标志物和随机剂量扩展队列。建模方法（如临床效用指数）可将多类型数据整合，辅助量化决策。本文探讨注册性试验前剂量优化的创新技术及发展方向。

　　

摘要

传统上，肿瘤药物的剂量选择依赖于初步的剂量探索试验来确定最大耐受剂量（MTD），然后在支持注册申请的临床试验中对这一剂量进行进一步评估。尽管这种方法可能为细胞毒性化疗药物确定了最佳剂量，但许多通过这种方式开发的现代肿瘤药物的实际剂量并未得到充分优化，因此需要在上市后继续进行剂量优化。美国食品药品监督管理局（FDA）的最新举措指出了这种方法的不可持续性，建议在提交上市申请之前，通过直接比较多种剂量来尽早确定潜在的最佳剂量。对于超出MTD范围的剂量选择，需要采用适合特定药物特点的优化技术。尽管已经开发出了一些此类策略，但目前它们仍很少被采用，而更多人仍然遵循MTD的旧方法。创新的试验设计，包括各种综合性、集成性和探索性的生物标志物，以及补充队列和随机剂量扩展队列，为生成更多数据提供了可能，从而有助于做出更明智的剂量决策。此外，诸如临床效用指数之类的建模方法可以将这些不同类型的数据整合为一个统一的指标，便于进行更定量的剂量选择。本文是关于剂量优化不同阶段的三篇文章中的第二篇，概述了在最终确定注册试验剂量之前，选择进一步研究剂量的创新技术的最佳实践及未来发展方向。