海绵来源甾体化合物的选择性靶向AChE/BuChE及其药代动力学特性在阿尔茨海默病治疗中的研究

《Steroids》：Selectivity, stability, and pharmacokinetic profiling of Spongia-derived steroids targeting AChE and BuChE for Alzheimer’s therapy

本文通过ADMET预测、分子对接和分子动力学模拟，系统评估了海绵来源甾体化合物（SP1-SP6）对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的抑制潜力。研究发现SP6与BuChE具有最优结合稳定性（低RMSD/RMSF、氢键维持及负MMGBSA结合自由能），为开发阿尔茨海默病（AD）新型胆碱酯酶抑制剂提供了理论依据。

　　

^?亮点

本研究重点探讨了AChE和BuChE作为阿尔茨海默病（AD）神经药物研发中的关键药理靶点，通过评估海绵属（Spongia）来源甾体化合物的选择性、稳定性及药代动力学特性，为理性开发治疗胆碱能神经退行性疾病的新疗法提供依据。

^?结论

ADMET预测显示，SP4–SP6极性更强且具有中等细胞渗透性，而SP1–SP3可能具备更高生物利用度和组织分布广度，但存在生物蓄积潜力。SP4和SP5在肝微粒体系统中表现出更优代谢稳定性。分子对接分析表明，这些甾体化合物（尤其是海绵来源的SP6）通过氢键、π-阳离子和疏水相互作用与BuChE活性位点残基（如Ser198、His438和Glu325）结合，提示其对BuChE的选择性抑制潜力。分子动力学模拟进一步验证了SP6-BuChE复合物的稳定性，表现为低均方根偏差（RMSD）、低残基波动（RMSF）、稳定氢键网络以及负值的MMGBSA结合自由能（-33.5 kcal/mol），证实其构象稳定性与能量优势。综上，SP6展现出作为BuChE调节剂的潜力，为AD治疗提供了新候选分子。

^§作者贡献声明

Dami?o Sampaio de Sousa: 文稿撰写–初稿，概念化。Marcus Vinicius Ferreira da Silva: 文稿撰写–初稿，形式分析，概念化。Aluísio Marques da Fonseca: 文稿撰写–初稿，指导，方法论，概念化。Maria Mabelle Pereira Costa Paiva: 调研，概念化。Carminda Sandra Brito Salmito Vanderley: 文稿撰写–审阅，文稿撰写–初稿，可视化，指导，方法论，资金获取，概念化。

^?利益冲突声明

作者声明无已知可能影响本研究的财务利益或个人关系。

^#致谢

作者感谢巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）和高等教育人才改进协调委员会（CAPES）的支持。Carminda Sandra Brito Salmito Vanderley acknowledges financial support from the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq (Grant#: PQ 313443/2023-8) and Funda??o Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico - Funcap (Grant#: COGEFIT 09566252/2022)。

^∥伦理批准

不适用。