摘要A123：CDR404的药效学活性特征——这是一种新型抗体衍生的T细胞结合剂（TCE），针对HLA-A*02:01+患者中的MAGE-A4+实体瘤

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract A123: Hallmarks of pharmacodynamic activity of CDR404, a new antibody-derived T cell engager (TCE) targeted against MAGE-A4+ solid tumors in HLA-A*02:01+ patients Free

抗肿瘤T细胞共诱剂CDR404在HLA-A*02:01阳性患者中显示出激活T细胞、扩大效应记忆亚群及招募T细胞至肿瘤组织的四项药效标志物，剂量递增试验证实其在卵巢癌中早期疗效及安全性。

　　

摘要

传统上，抗体并未被用于靶向HLA分子上呈现的癌细胞表面蛋白组。相反，HLA免疫肽组的药物化主要依赖于可溶性或自体TCR T细胞形式，但这些形式在开发过程中存在显著挑战。我们开发了一种多功能、模块化的专有兔源抗体平台M-gager?，该平台利用了对特定癌症靶标的强亲和力，并具有非常优越的开发特性，包括适合皮下注射的制剂形式。首个进入临床的M-gager?药物是CDR404，这是一种双价MAGE-A4靶向TCE，它包含一个CD3激动剂Fab结构域和两个scFv结构域，能够以极高的特异性分别与HLA-A*02:01+癌细胞上呈现的10聚体MAGE-A4_230-239肽结合。TCE的作用机制（MOA）包括四个药效学（PD）特征，这些特征都依赖于CD8+ T细胞，并且是疗效的关键前提：1. T细胞激活；2. T细胞多克隆扩增；3. 向效应记忆（EM）表型的转变；4. T细胞从外周组织向肿瘤的募集。CDR404-001一期试验（NCT06402201）正在美国、欧盟和英国招募患者，所有患者均经过HLA-A*02:01和MAGE-A4阳性的前瞻性筛选。患者每21天接受一次静脉注射（IV）CDR404治疗。为了更好地反映CDR404在患者肿瘤中的作用机制，我们使用定量系统药理学（QSP）建模方法确定了初始有效剂量（100mcg）。这使得我们能够在前三个剂量水平（DL1：100mcg；DL2：200mcg；DL3：300mcg）内快速评估所有四个药效学特征，包括在非炎症性肿瘤（如卵巢癌（OC）患者中的效果。在DL1-DL3阶段（N=13），大多数患者的血清细胞因子水平在首次给药后显著升高，表明T细胞被激活（特征1），这导致了低度细胞因子释放综合征（CRS），主要发生在OC患者中。对于接受多个剂量治疗的患者，从DL1到DL3的剂量增加与肿瘤生长速度（TGR）的减缓相关。在DL1阶段，一名OC患者的CA125水平在8次给药后下降了17%，这与T细胞增殖（特征2）和效应记忆细胞（EM）的扩增（特征3）一致。在DL2阶段，另一名OC患者在CDR404首次给药后的90分钟内淋巴细胞计数（ALC）迅速下降，表明CDR404在体内快速分布，并且T细胞从外周组织被募集到肿瘤中（特征4）。CDR404在OC患者中始终表现出这些药效学特征。因此，一旦确定有效剂量范围，试验将主要招募MAGE-A4+的OC患者。关于OC和其他实体瘤的整合药代动力学-药效学（PK-PD）数据，包括ctDNA水平的变化，将在会议上进行展示。总之，CDR404-001试验的早期患者数据证实，首个进入临床的M-gager?药物具备了TCE的所有四个典型药效学特征，并显示出良好的免疫安全性。

引用格式：

Melissa Vrohlings, Matteo Morotti, Daniel Lenherr-Frey, Nikolina Vachtsevanou, Clare Price, Leonardo Borras, Rouven Bingel-Erlenmeyer, Paul Swiecicki, Coral Olazagasti, Rom Leidner, Mark Diamond, Kristoffer Rohrberg, Sylvie Rottey, Hans Prenen, Jean-Pascal Machiels, Nuria Kotecki, Alberto Hernando Calvo, Guillermo de Velasco, Guillermo Suay Montagud, Desamparados Roda Perez, Juan Jesús, Martin Liberal, Matteo Simonelli, Giuseppe Curigliano, Christian Leisner, Swethajit Biswas, Emiliano Calvo Aller. CDR404的药效学活性特征：一种针对HLA-A*02:01+患者中MAGE-A4+实体瘤的新抗体衍生T细胞募集剂 [摘要]。载于：AACR-NCI-EORTC国际分子靶点与癌症治疗会议论文集；2025年10月22-26日；波士顿，马萨诸塞州。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):摘要编号A123。