摘要A124：CBB-120：一种针对TROP2的双载荷ADC，结合了Top1i和ATRi机制，在临床前模型中表现出更优的疗效，并在非人灵长类动物中提高了安全性 免费

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract A124: CBB-120: A TROP2-targeted dual-payload ADC combining Top1i and ATRi mechanisms demonstrates superior efficacy in preclinical models and improved safety in non-human primates Free

抗体药物偶联物（ADC）CBB-120通过双 payload 机制（拓扑异构酶I抑制剂Top1i和ATRi）实现协同抗肿瘤，在体外和体内实验中均优于Dato-DXd，并展现出更优的安全性和抗耐药特性。

　　

摘要

背景：

抗体药物偶联物（ADCs）已成为治疗表达TROP2的上皮癌（包括乳腺癌和肺癌）的有效策略。在目前的疗法中，携带拓扑异构酶I抑制剂（Top1i）的Trodelvy?和Datroway?（Dato-DXd）显示出显著的临床疗效。然而，改善毒性、提高持久活性以及克服耐药性是下一代TROP2 ADCs需要解决的关键问题。为了解决这些问题，我们开发了CBB-120，这是一种具有位点特异性的、Fc位点被沉默的高度稳定的双载荷ADC，它利用专有的EGCit连接剂将Top1i和ATRi载荷连接在一起。ATRi特异性抑制DNA修复，因此有可能与Top1i产生协同作用。这种协同作用应能实现比单独使用Top1i更深入、更持久的抗肿瘤效果，同时防止对Top1i的获得性耐药性的发生/进展。

材料与方法：

CBB-120是通过微生物转谷氨酰胺酶介导的偶联反应将专有的分支连接剂连接到Fc位点被沉默的TROP2抗体上构建的。随后采用生物正交点击化学方法，具体包括菌株促进的炔烃-叠氮环加成（SPAAC）和逆电子需求Diels–Alder（IEDDA）反应，以实现双载荷的位点特异性连接。通过表面等离子体共振和流式细胞术评估了CBB-120与人类和食蟹猴TROP2的结合亲和力。其抗肿瘤活性通过多种TROP2阳性癌细胞系的体外细胞活力测定以及在异种移植模型中进行评估。此外，还在食蟹猴中进行了毒理学研究以评估安全性和耐受性。

结果：

CBB-120以高亲和力结合到人类和食蟹猴的TROP2蛋白及肿瘤细胞上。与Dato-DXd相比，它在所有细胞系中表现出更强的体外细胞毒性。重要的是，CBB-120在体外和体内均显示出协同效应，导致多种代表乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和子宫内膜癌的异种移植模型中的肿瘤消退。在这些研究中，CBB-120还实现了长达4个月的完全缓解（CRs），其疗效优于Dato-DXd及其Top1i ADC对应物，并在Top1耐药模型中表现出强大的疗效。在食蟹猴中，CBB-120未表现出或仅表现出轻微的脱靶毒性，同时具有较高的治疗指数。药代动力学数据表明其半衰期为4-5天，且没有载荷解偶联的迹象。

结论：

CBB-120是一种新型的、具有位点特异性的、Fc位点被沉默的双载荷ADC，能够将Top1i和ATRi载荷靶向输送到表达TROP2的肿瘤中，实现协同、高效的抗肿瘤效果，同时将全身毒性降到最低。我们的研究结果支持继续开发CBB-120作为针对TROP2阳性癌症的最佳下一代ADC。我们的数据还强调了EGCit连接剂载荷平台的改进安全性，该平台可用于解决其他重要肿瘤类型中的未满足需求。

引用格式：

Yasuaki Anami, Veerakumar Balasubramaniyan, Roman A. Lara, Michael J. Torres, Daniel S. Pereira. CBB-120：一种结合Top1i和ATRi机制的TROP2靶向双载荷ADC，在临床前模型中表现出优异的疗效，并在非人灵长类动物中提高了安全性 [摘要]。载于：AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议论文集；2025年10月22-26日；马萨诸塞州波士顿。费城（PA）：AACR；Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr A124。