KRASG12D和HSP90的双重抑制剂对KRASG12D抑制剂耐药性具有有效抑制作用 现已可供购买

KRASG12D是多种癌症的常见致癌驱动突变，其抑制剂MRTX1133在临床前模型中表现出耐药性。本研究发现，同时靶向KRASG12D和HSP90的双抑制剂在耐药细胞系和患者来源的器官样结构中显著优于单靶点抑制剂，通过诱导凋亡、抑制AKT和ERK1/2信号通路有效克服耐药。HSP90作为癌症细胞中过激活的分子伴侣，其与KRASG12D的协同抑制可能通过破坏致癌蛋白复合体稳定，提供对抗新发和获得性耐药的新策略。

　　

摘要

KRASG12D是多种癌症中常见的致癌驱动突变，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。KRASG12D抑制剂已进入临床试验阶段，但可能会面临与KRASG12C抑制剂类似的固有或获得性耐药性，例如受体酪氨酸激酶的激活、KRAS的独立性以及RAS-MAPK信号通路的重新激活。本研究探讨了双功能小分子抑制剂，这些抑制剂能够同时靶向KRASG12D和蛋白质伴侣蛋白HSP90，在KRASG12D突变的癌细胞系及患者来源的类器官中发挥作用。研究结果表明，临床阶段的KRASG12D抑制剂MRTX1133的效果存在差异，某些癌细胞系和类器官模型中出现了明显的耐药性。相比之下，KRASG12D-HSP90双抑制剂在诱导细胞凋亡、降低细胞存活率以及抑制关键下游信号通路（如AKT和ERK1/2）方面表现出更强的效果，尤其是在对MRTX1133耐药的模型中。选择同时靶向HSP90（其在癌细胞中更为活跃）和KRASG12D的策略，是基于HSP90抑制能够破坏对癌细胞生存至关重要的底物蛋白，而这些底物蛋白也与KRAS抑制剂的耐药性有关。这种双抑制剂方法为对抗KRASG12D突变癌症的新药耐药性提供了有前景的新策略，并可能通过解决导致癌细胞对传统抑制剂产生耐药性的复杂分子机制，从而改善临床治疗结果。