摘要 B023：野生型 p53 转录（Tr）读数作为癌症治疗中合成致死性（SL）筛选的验证工具 免费

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract B023: Wild-type p53 transcriptional (Tr) readout as a vetting tool for synthetic lethality (SL) screens in cancer therapy Free

野生型p53在多种癌症中通过调控Bax、PTP4A1、RPS27L等基因产生转录缺陷表型，与突变p53协同致癌的基因具有跨癌种共表达特征，为合成致死筛选提供优化指标。

　　

摘要

背景：

某些癌基因在生理上是不可或缺的（例如，Myc），或者很难通过药物进行抑制（例如，Ras）。SL是一种针对这类癌基因的新方法。Broad研究所的DepMap CRISPR筛选（CS）表明，Ras的SL作用并非由单一基因引起，因此需要确定与Ras协同作用的基因。基因工程小鼠模型证实，突变的p53会导致Ras发生完全的癌变。因此，可以合理推测，至少在某种情况下，适应持续激活的Ras信号传导所需的细胞调节机制是由突变的p53基因所引起的。癌症中经常存在p53的错义突变，但其在Tr靶点上的功能丧失并不完全。我们研究了胰腺癌（PC）中mu-Kras中的经典p53 Tr基因，以寻找潜在的SL候选基因。我们有意纳入了一些同时存在WT-p53和mu-Kras的病例，并注意到两者之间存在显著的重叠现象，这表明这些基因在mu-p53和WT-p53中的表达会引发相同的表型。我们假设WT-p53癌症会在PC之外也表现出mu-p53的效应。如果这一假设得到证实，该方法可以用于更严格地筛选潜在的合成致死性靶点。

方法：

我们查询了Broad公共数据库中那些仍保持表达的经典p53 Tr靶点的信息。在基础、未受刺激的条件下，MDM2是最合适的内部对照基因；保留下来的基因是那些表达水平高于MDM2的基因。我们研究了结肠癌和肺癌中的mu-Ras，以及黑色素瘤中的Braf V600E。无论p53的突变状态如何，Tr靶点的表达水平似乎都相似。每个癌基因的WT-p53 Tr靶点组都显示出明显的Tr损伤，尽管这些基因的序列是WT型的。这可能反映了癌基因在特定细胞类型中的严格要求，或者反映了p53网络具有主导性的、无法被绕过的抑制作用。

结果：

B-raf V600E黑色素瘤与mu-p53的协同作用较弱，但似乎会表现出WT-p53的Tr靶点表达特征。在黑色素瘤中，保留下来的基因包括：RPS27L、CDKN1A、Bax、GDF15和PTP4A1；在结肠癌中包括：SERPINB5、Bax、CCNG1、TM7SF3、TRIAP1、RPS27L、PTP4A1和TRAF4；在肺癌中包括：TM7SF3、TRAF4、BAX、PTP4A1、CCNG1、ISCU、PLK2、TRIAP1、RPS27L。值得注意的是，WT-p53病例中Tr活性出现了出乎意料的显著丧失。只有少数保留下来的基因仅存在于mu-p53亚群中。这种方法为识别和评估SL候选基因提供了一个合理的筛选工具。一些靶点在多种恶性肿瘤中都存在。

结论：

在肺癌、结肠癌和黑色素瘤中，我们发现mu-p53和WT-p53之间的表达谱有显著相似性，这种相似性是由相同的癌基因驱动的。这反映了癌基因对细胞需求的多样性，因此癌症需要产生相应的适应性变化以形成表型克隆。Bax、PTP4A1和RPS27L在所有实验中都存在。这一发现对于缩小CS实验中组合SL靶点的搜索范围具有重要意义。

引用格式：

Farah Mazahreh, A. Mazin Safar. 野生型p53转录（Tr）读数作为癌症治疗中合成致死性（SL）筛选的工具 [摘要]。载于：AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议论文集；2025年10月22-26日；马萨诸塞州波士顿。费城（PA）：AACR；Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):摘要编号 B023。