摘要 B025：先天免疫检查点 TREX1 是癌症免疫治疗中一个安全、有效且可被药物作用的目标

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract B025: The innate immune checkpoint TREX1 is a safe, effective, and druggable target for cancer immunotherapy Free

TREX1通过降解胞内DNA抑制cGAS–STING–IFN-I信号通路，成为肿瘤免疫逃逸的关键。本研究开发三种新型治疗策略：1）高通量筛选获得小分子抑制剂#296，能激活IFN-I信号并协同PD-1抑制剂；2）TREX1缺陷肿瘤细胞作为疫苗可诱导长效免疫；3）诱导性敲除TREX1的动物模型显示系统抑制肿瘤生长且安全。这些策略为克服免疫冷肿瘤提供了新范式。

　　

摘要

背景：

TREX1是一种DNA外切酶，它通过降解细胞质中的DNA并抑制cGAS–STING–IFN-I信号通路来发挥先天免疫检查点的功能。虽然癌症会利用TREX1来逃避先天免疫系统的识别，但其治疗潜力尚未得到充分探索。我们研究了多种针对TREX1的治疗策略，并验证了这些策略的有效性和免疫安全性。

方法：

通过使用无细胞DNA酶测定法对295,000种化合物进行了高通量筛选，发现了能够抑制TREX1的小分子抑制剂。其中候选化合物#296被评估了其诱导IFN-I的能力、抑制肿瘤生长的效果以及与免疫检查点阻断（ICB）联合使用的协同作用。同时，还测试了TREX1敲除肿瘤细胞作为自体癌症疫苗的潜力。此外，我们开发了一种可诱导的全身性TREx1敲除小鼠模型，以模拟TREX1的系统性抑制作用，并评估其治疗效果和免疫安全性。

结果：

化合物#296能够选择性地抑制TREX1，并在癌细胞中显著激活IFN-I信号通路，从而促进CD8⁺ T细胞的浸润并导致肿瘤消退。在耐药的B16-F10黑色素瘤模型中，该化合物与抗PD-1疗法联合使用表现出协同作用，且不会引起全身性炎症或CRP水平升高。TREX1缺陷的肿瘤细胞能够激活肿瘤内在的cGAS–STING信号通路，并可作为有效的自体癌症疫苗，诱导持久的系统性抗肿瘤免疫反应。在成年小鼠中，使用可诱导的敲除模型进行全身性TREX1敲除后，MC38、E0771、LLC和B16-F10肿瘤的生长受到显著抑制，肿瘤转移速度也减缓，同时保持了6个月内的免疫安全性，且免疫相关毒性极低。

结论：

我们的研究表明TREX1是一个可被药物调控的先天免疫检查点，并提出了三种不同且互补的治疗策略：小分子抑制剂、基于肿瘤细胞的疫苗以及系统性失活。这些方法均能引发强烈的抗肿瘤反应，并具有良好的免疫安全性，表明TREX1是一个有前景的靶点，可用于重塑肿瘤-免疫微环境并克服免疫冷肿瘤的耐药性。

引用格式：

Cong Xing, Nan Yan. 先天免疫检查点TREX1是癌症免疫治疗的安全、有效且可被药物靶向的目标 [摘要]。发表于：AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议论文集；2025年10月22-26日；马萨诸塞州波士顿。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr B025。