摘要B026：利用Bicycle?药物偶联物（BDC?）靶向新型肿瘤抗原MT1-MMP，以探索其在非小细胞肺癌（NSCLC）及其他实体瘤治疗中的潜在应用 免费

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract B026: Targeting the novel tumor antigen MT1-MMP with Bicycle? Drug Conjugates (BDC?) for the potential treatment of NSCLC and other solid tumor indications Free

MT1-MMP靶向治疗研究：Bicycle?药物偶联物在实体瘤中的高效抗肿瘤活性及安全性评估

　　

摘要

背景

膜型1基质金属蛋白酶MT1-MMP（或MMP14）属于1型跨膜蛋白酶家族，在多种实体瘤中过度表达，与不良预后相关（例如非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、胃癌和骨肉瘤）。其表达特征使其成为通过毒素药物结合物进行新型精准靶向治疗的理想靶点，适用于广泛的实体瘤。Bicycle?药物结合物（BDC?）相比其他靶向细胞毒性方法（如抗体-药物结合物ADCs）具有多种优势，包括更好的血管外渗和肿瘤穿透能力、快速的肾脏清除率，以及不与Fc受体结合。使用BDC?分子靶向MT1-MMP是一种有前景的肿瘤治疗策略。

方法和材料

利用专有的噬菌体展示肽技术，我们从高度多样化的Bicycle?分子噬菌体库中筛选出与MT1-MMP结合的结合剂，然后将其与可切割的连接子和毒素结合，形成Bicycle?药物结合物（BDC?）。我们设计了一种工具分子，其中MT1-MMP结合剂通过蛋白酶可切割的缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子与细胞毒性物质马来酰亚胺己酰基单甲基阿瑞斯汀E（MMAE）连接。通过一系列体外和体内模型评估了该工具分子的特性，包括MT1-MMP的结合能力和选择性、细胞内化情况、体外细胞毒性以及体内抗肿瘤活性（使用细胞和患者来源的异种移植模型）。毒理学研究在汉氏Wistar大鼠和同源猴子中进行。

结果

体外实验显示，这些工具分子与MT1-MMP具有高亲和力（K_D约为3nM），并通过表面等离子体共振（SPR）测量证实了对MT1-MMP同源物的交叉反应性以及对相关人类MMP家族成员的选择性。荧光标记的MT1-MMP结合剂能够根据细胞系中的MT1-MMP表达水平有效内化，并在体外细胞模型中表现出MT1-MMP依赖性的细胞毒性。体内实验表明，该BDC?分子在临床前物种中具有预期的药代动力学特征（半衰期较短），在表达MT1-MMP的细胞系（CDX）异种移植模型中，每周3mg/kg的剂量即可实现肿瘤完全消退。此外，该分子在NSCLC患者来源的异种移植模型（PDX）中也表现出抗肿瘤活性。最后，体内毒理学研究（间隔一周给予两次剂量）显示其耐受范围与其他临床阶段的BDC?分子相似。

结论

使用BDC?分子靶向MT1-MMP在多种实体瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，尤其是在NSCLC领域，这为利用这一新型肿瘤抗原进行治疗提供了有吸引力的机会。