摘要 B024：鉴定出一系列高效的 KRAS（激活状态）抑制剂临床候选药物，这些抑制剂对突变型 KRAS 具有选择性，而对 HRAS 和 NRAS 则没有选择性 免费

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract B024: Identification of a potent KRAS (ON) inhibitor clinical candidate series with selectivity for mutant KRAS over HRAS and NRAS Free

KRAS基因突变广泛分布于胰腺、肺癌等癌症中，现有G12C靶向药物仅对11%患者有效。新型全KRAS抑制剂候选化合物通过差异化机制选择性抑制突变KRAS，同时避免HRAS/NRAS抑制，体内实验证实其药效动力学和抗肿瘤活性。

　　

摘要

致癌性KRAS基因突变在多种人类癌症中普遍存在，包括胰腺癌、肺癌和结直肠癌。仅在美国，每年就有超过165,000名癌症患者被检测出携带KRAS突变。早期在针对KRAS突变的治疗药物研发方面取得的成功，促使adagrasib和sotorasib等药物上市，这些药物能够选择性抑制KRAS^G12C突变。尽管这些精准药物解决了重要的医疗需求，但它们仅能治疗约11%的携带致癌性KRAS突变的患者。为解决这一差异，最近的研究人员开发出了针对临床相关突变的泛KRAS抑制剂。本文介绍了一种先进的候选化合物系列，该系列化合物在一系列常见的KRAS突变中表现出皮摩尔级别的细胞抑制活性。与目前正在研发中的多靶点RAS抑制剂相比，这种化合物具有独特的作用机制，并且对HRAS和NRAS具有选择性。后续的体内研究将包括药代动力学分析、测量pERK抑制效果的药效学研究，以及在携带KRAS突变的小鼠模型中的疗效评估。

引用格式：

John Fischer, Kim Alley, Karyn Bouhana, Richard Brizendine, Paul Carlson, Mark Chicarelli, Michelle Crow, Brad Fell, Jennifer Fulton, Anna Guarnieri, Jackie Harrison, Ravi Jalluri, Amber Johnson, Keith Koch, Cori Malinky, Macedonio Mejia, Brad Newhouse, Scott Niman, Rob Rieger, John Robinson, Mareli Rodriguez, Leah Salituro, Vinny Scarato, Aaron Smith, Francis Sullivan, Yang Wang, Shannon Winski, Silas Wood, Yeyun Zhou. 一种高效泛KRAS抑制剂候选化合物系列的发现：其对突变型KRAS的选择性优于HRAS和NRAS [摘要]。发表于：AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议论文集；2025年10月22-26日；马萨诸塞州波士顿。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr B024。