摘要A066：SOS1-panKRAS调节剂HM101207——通过与垂直抑制剂之间的强协同作用成为控制KRAS-MAPK驱动癌症的理想候选药物 免费

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract A066: SOS1-panKRAS modulator, HM101207: A top candidate to control KRAS-MAPK-driven cancers through strong synergy with vertical inhibitors Free

KRAS突变癌症治疗中G12C抑制剂耐药机制及新药HM101207的协同增效作用研究。摘要：HR101207作为SOS1-panKRAS调节剂，通过阻断SOS1与KRAS的相互作用抑制GTP结合，在多种KRAS突变肿瘤模型中显示单药抑制和联合治疗优势，尤其与垂直抑制剂联用可克服ERK信号重激活耐药。目前完成临床前研究，正在GLP毒理阶段。

　　

摘要

KRAS是RAS基因家族中突变最频繁的成员，它充当着从关闭（非活性）状态到开启（活性）状态的分子开关。由KRAS驱动的癌症，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌，由于其高发率和不良预后而具有挑战性。尽管KRAS曾被认为“无法用药物靶向”，但最近批准的KRAS G12C抑制剂为这些癌症患者带来了希望，尤其是那些携带G12C突变的患者。然而，KRAS G12C抑制剂的临床效果仍然有限，这主要是由于出现了多种耐药机制，包括继发性KRAS突变、KRAS野生型基因的扩增、RTK信号通路旁路以及上游调节因子（如SOS1）的激活。其中，关键的机制是通过解除KRAS抑制引发的负反馈来重新激活ERK信号通路。SOS1是一种鸟苷核苷酸交换因子，在将KRAS从GDP结合（非活性）状态转化为GTP结合（活性）状态过程中起着关键作用。除了作为RAS的主要激活因子外，SOS1本身也参与了一个复杂的反馈调节网络。在肿瘤环境中，抑制KRAS-MAPK通路可以解除ERK对SOS1的负反馈，从而使SOS1过度激活KRAS信号通路，最终导致细胞无限制生长。因此，靶向SOS1提供了一种有前景的治疗策略，以克服KRAS抑制剂的耐药性并实现持久的抗癌效果。在这里，我们介绍了HM101207，这是一种SOS1-panKRAS调节剂，作为单药治疗具有抗肿瘤效果，并且与靶向KRAS-MAPK信号通路的抑制剂联合使用时表现出强烈的协同作用。HM101207阻断了SOS1与KRAS之间的蛋白-蛋白相互作用，防止GTP与KRAS结合，其作用机制已在体外和体内模型中得到了验证。HM101207能够抑制SOS1介导的GTP交换，在KRAS野生型以及G12C/D/S/V/R、Q61H突变体中均显示出良好的抑制效果，并通过评估其对ERK磷酸化和多种携带KRAS相关突变的肿瘤细胞系的3D细胞存活率证明了其效力。此外，HM101207具有优异的选择性，这有望在联合治疗中带来显著优势。临床前研究表明，单独使用HM101207即可有效抑制肿瘤生长。当其与RTK抑制剂、KRAS G12C抑制剂和MAPK信号通路抑制剂联合使用时，在多种KRAS突变癌症的体外和体内模型中均表现出强大的协同抗肿瘤效果。基于我们的探索性研究，HM101207被认为是一种具有广谱抗KRAS突变癌症疗效的有吸引力的治疗候选药物，并且通过联合用药有可能克服KRAS-MAPK通路抑制剂的局限性。目前，HM101207正在接受GLP毒性研究，以准备提交新药申请。

引用格式：

Seung Hyun Jung, Jaeyul Choi, Wongi Park, Soye Jeon, Heesun Moon, Jooyun Byun, Young Gil Ahn. SOS1-panKRAS调节剂HM101207：通过与垂直抑制剂的强协同作用控制KRAS-MAPK驱动的癌症 [摘要]。载于：AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议论文集；2025年10月22-26日；马萨诸塞州波士顿。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr A066。