摘要A085：OBP-004是一种新型的小分子CDK9/13双重抑制剂，在体内能够抑制骨骼、大脑、肺部和淋巴结的转移，其中对骨骼转移的抑制作用最为显著

《Molecular Cancer Therapeutics》：Abstract A085: OBP-004, a novel small-molecule dual inhibitor of CDK9/13, reduces bone, brain, lung and lymph node metastases in vivo, with highest potency on bone metastases Free

Cyclin-dependent kinase 9/13双抑制剂OBP-004在多个转移性癌症模型中显著抑制骨、脑、肺及淋巴结转移，改善骨代谢紊乱并缓解骨痛，展现出作为骨转移治疗候选药物的临床潜力。

　　

摘要

周期依赖性激酶（CDKs）是转移性癌症中具有前景的治疗靶点。OBP-004是一种新型的高效且选择性的CDK9/13双抑制剂。它的半衰期为17-20小时，在脑、肺、脾和肾脏中的组织分布广泛，并且未观察到任何安全问题。转移是癌症相关死亡的主要原因。晚期三阴性乳腺癌（TNBC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者常出现骨转移，而这些转移对现有治疗方法大多无反应。在本研究中，我们使用先进的临床前模型证明了OBP-004对转移性肿瘤负担的疗效，特别是对TNBC和CRPC骨转移的疗效。为了研究其对多处转移的疗效，我们将带有萤光素酶标记的MV4-11人急性髓系白血病细胞通过静脉注射接种到雌性NMRI裸鼠体内，并根据体重和生物发光成像（BLI）信号在第15天将小鼠随机分配到不同的治疗组。从癌细胞接种后的第15天开始，OBP-004以1.0 mg/kg的剂量每周服用三次（连续3天，停药4天）。通过BLI监测肿瘤负担，并在第32天终止研究。为了在体内模拟骨转移，我们将带有萤光素酶标记的4T1小鼠TNBC细胞或RM-1小鼠CRPC细胞分别通过胫骨内注射接种到雌性BALB/c小鼠或去势雄性C57BL小鼠体内，并根据体重和BLI信号在第4天将小鼠随机分配到不同的治疗组。在TNBC模型中，OBP-004以0.8 mg/kg的剂量每周服用三次（周一/周三/周五）；在CRPC模型中，OBP-004以0.6 mg/kg的剂量每日服用。TNBC研究在癌细胞接种后的第21天终止，CRPC研究在癌细胞接种后的第28天终止。在研究过程中，通过BLI监测肿瘤生长，通过X射线放射成像监测癌症引起的骨骼变化，通过Von Frey纤维检测机械性痛觉过敏来评估骨痛。在MV4-11研究中，初始剂量1.0 mg/kg（连续3天，停药4天）使用OBP-004未导致体重显著下降，也未出现任何临床症状。在TNBC和CRPC研究中，优化后的剂量方案（0.8 mg/kg每周三次或0.6 mg/kg每日）均具有良好的耐受性，体重没有变化。在MV4-11模型中，OBP-004显著减少了脑、肺和淋巴结转移，并几乎完全（>99.9%）消除了骨转移。在TNBC和CRPC模型中，OBP-004均显著抑制了骨内的肿瘤生长，减少了癌症引起的骨丢失并缓解了骨痛。我们得出结论，OBP-004作为一种高效且选择性的CDK9/CDK13双抑制剂，是治疗骨转移性TNBC和CRPC的很有前景的临床前候选药物。这些结果表明，OBP-004不仅影响肿瘤生长，还影响癌症引起的骨骼变化，而观察到的骨痛缓解表明其有可能提高骨转移患者的生存质量。

引用格式：

Tiina E. K?hk?nen, Gergana Galabova, Jie Wen, Ru Yang, Michael Thormann, Jussi Halleen. OBP-004，一种新型的CDK9/13双抑制剂，在体内可减少骨、脑、肺和淋巴结转移，对骨转移的疗效最强 [摘要]。载于：AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议论文集；2025年10月22-26日；马萨诸塞州波士顿。费城（PA）：AACR；Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr A085。