LMOD1单倍剂量不足通过CDK6介导的平滑肌细胞增殖促进新内膜病变

《Vascular Pharmacology》：Leiomodin1 haploinsufficiency promotes smooth muscle cell proliferation and increases neointimal lesion size

本研究发现平滑肌细胞（SMC）中Leiomodin 1（LMOD1）的表达缺失会通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）驱动SMC从收缩表型向合成表型转化，从而加速血管新内膜增生。该研究首次在体内验证了LMOD1单倍剂量不足（haploinsufficiency）通过G1/S期转换促进SMC增殖的机制，为心血管疾病（CVD）的血管重塑病理提供了新的治疗靶点。

　　

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^动物研究

所有涉及实验动物的操作均按照阿拉巴马大学伯明翰分校实验室动物福利办公室的协议进行，并遵守机构动物护理和使用委员会指南。本研究使用的小鼠为C57BL6/J背景（杰克逊实验室#000664），饲养在微隔离笼中，自由摄取水和颗粒饲料（辐照NIH-31开放配方饲料）。

^{LMOD1缺陷通过促进SMC增殖增大体内新内膜病变尺寸}

先前构建的全球性Lmod1纯合敲除（Lmod1^?/?）小鼠因蠕动缺陷在出生后很快死亡[37]。与此形成鲜明对比的是，Lmod1杂合（Lmod1^+/-）小鼠存活且可育，其主动脉等SMC富集组织中的LMOD1表达量较年龄匹配的野生型（WT）同窝小鼠降低（补充图S1）。为探究Lmod1对SMC介导的新内膜形成的影响，我们对WT和Lmod1^+/-小鼠进行颈动脉结扎手术——一种模拟血管损伤后新内膜形成的经典模型。术后21天，组织学分析显示Lmod1^+/-小鼠的新内膜病变面积显著大于WT小鼠（图1A-B）。值得注意的是，病变增大主要由SMC增殖驱动（通过Ki-67染色量化），而细胞凋亡（TUNEL染色）无显著差异（图1C-D）。

^讨论

上述研究为LMOD1表达降低如何参与心血管疾病（CVD）发病机制提供了新见解。通过结合体内、转录组学和体外方法，我们发现该效应部分通过诱导SMC生理关键变化介导，可能影响CVD的发生与发展。具体而言，LMOD1表达降低在体内加速SMC增殖，导致大型新内膜病变。转录组分析进一步揭示，LMOD1缺陷SMC中与细胞增殖相关的基因显著上调，尤其是G1/S期转换相关基因。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）被确定为潜在介导因子。功能实验证实，敲低CDK6可逆转LMOD1缺陷SMC的过度增殖表型。这些发现共同揭示了LMOD1-CDK6轴在血管重塑中的关键作用，为针对SMC表型转换的疗法开发提供了新靶点。