经皮耳迷走神经刺激在老年全膝关节置换术患者中预防术后谵妄的应用：一项多中心随机对照试验方案

《Clinical Interventions in Aging》：Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation for Prevention of Postoperative Delirium in Older Adults Undergoing Total Knee Arthroplasty: A Multicenter Randomized Controlled Trial Protocol

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）对老年全膝关节置换术患者术后谵妄的预防效果研究。该多中心随机对照试验纳入1448例65-80岁老年患者，评估taVNS（目标耳区）与假刺激（非目标耳区）对72小时内谵妄发生率的影响，次要结局包括炎症因子（IL-1, IL-6, TNF-α）、自主神经功能（HRV）及长期认知变化。摘要结束。

　　术后谵妄是一种在老年手术患者中常见的严重并发症，影响高达65%的接受高风险手术的患者。这种状况不仅会延长住院时间，还会导致功能退化、增加死亡率，并带来显著的医疗成本负担。因此，寻找一种有效且易于实施的预防手段成为当前医疗研究的重点之一。现有的预防策略虽然在理论上具有一定的效果，但在实际操作中却面临诸多障碍，尤其是在资源有限的医疗机构中。基于此背景，研究团队提出了一种新的非药物干预方式——经皮耳迷走神经刺激（taVNS），旨在评估其在预防老年患者全膝关节置换术（TKA）后谵妄方面的潜力。

taVNS是一种非侵入性的神经调控技术，通过刺激耳部特定区域的迷走神经分支，达到调节自主神经系统和减少神经炎症的效果。这种技术在动物模型中已被证明能够有效抑制促炎性细胞因子的产生，并恢复自主神经系统的平衡。初步的临床试验还显示出taVNS在改善抑郁、轻度认知障碍及其他神经精神疾病方面的积极作用。尽管如此，目前尚无研究直接探讨taVNS是否能够预防TKA术后谵妄的发生。因此，本研究设计了一项多中心、随机、双盲、假刺激对照的临床试验，以验证这一干预手段在老年患者中的实际效果。

本研究将在福建省的四家医院进行，包括福建中医药大学附属人民医院（主要研究中心）、福建中医药大学第二附属医院、福建医科大学附属孟超肝胆医院以及福建省人民医院。这些医院涵盖了不同的医疗环境和资源条件，有助于评估taVNS在不同医疗机构中的适用性和效果。研究对象为65至80岁之间的患者，这些患者将接受择期的单侧全膝关节置换术，并在全身麻醉下进行手术。入选标准包括患者年龄、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分类为II至III级、具备良好的语言理解能力以完成研究任务，并且能够签署知情同意书。排除标准则包括基线期已确诊的痴呆症、耳部穴位存在感染或严重感觉障碍、术前一个月内接受过针灸或电针治疗、以及存在任何可能使研究参与变得不安全的疾病或状况。

为了确保研究的科学性和可靠性，本研究采用了严格的随机化和盲法设计。研究将按照1:1的比例将1448名参与者随机分配至主动taVNS组和假刺激组。随机化序列由独立的统计学家通过计算机生成的置换块方法进行分配，同时根据研究地点进行分层。为了保持盲法的有效性，分配过程使用了密封的、不透明的信封，并由与招募和评估无关的人员准备。治疗提供者仅根据信封中的标识（A或B）进行操作，而不了解具体的治疗组别。尽管无法完全实现治疗者的盲法，因为刺激部位具有特定的解剖学特征，但受试者和评估者均保持盲法状态，以确保结果的客观性。在研究结束时，将通过结构化问卷评估盲法的有效性，确保参与者和评估者无法根据治疗分配进行识别。

干预措施将在两个关键时间点进行：手术前的下午和手术当天的清晨。每个刺激过程持续30分钟，参与者将坐在或躺下，以确保刺激的舒适性和有效性。刺激设备为HANS-200E电刺激器，使用专门的8毫米银氯化物耳部电极。主动刺激将针对耳部的耳甲腔和耳轮区域，这些区域具有丰富的迷走神经传入神经末梢，而假刺激则将电极放置于耳垂和耳廓螺旋部，这些区域的迷走神经分布较少。所有参与者将接受相同的刺激参数，包括25 Hz的频率和250微秒的脉冲宽度，以确保盲法的完整性。刺激强度将根据每位参与者所能耐受的最大程度进行个体化调整，以确保在不引起不适的前提下实现最佳治疗效果。

麻醉管理方面，研究采用了一套标准化的麻醉方案，以最大程度地减少术中和术后认知并发症的发生。术前将进行3分钟的纯氧预给氧，随后使用丙泊酚、苏芬太尼和罗库溴铵进行麻醉诱导。麻醉维持阶段则结合七氟烷和瑞芬太尼，通过维持双频谱指数（BIS）值在40至60之间，同时保持血流动力学参数在基线值的20%以内，以确保麻醉的安全性和有效性。术后镇痛方案包括手术部位的罗哌卡因浸润和每6小时一次的氟比罗丙烯静脉注射。当疼痛评分超过3分（0-10数字评分量表）时，将启动患者自控镇痛（PCA）系统，以提供个性化的镇痛支持。

研究的主要结局指标为术后72小时内谵妄的发生率，评估方法为混淆评估法（CAM）。该方法能够准确识别谵妄的特征，包括急性发作或波动病程、注意力不集中、思维混乱和意识水平改变。评估将在术后2小时开始，并在术后第3天内每天进行两次，以确保对谵妄的全面监测。对于确诊为谵妄的患者，将进行每日评估直至症状缓解，以记录谵妄的持续时间和亚型特征。次要结局指标包括炎症标志物（如IL-1、IL-6和TNF-α）、自主神经系统功能（如心率变异性）、认知轨迹变化（通过简化的精神测试量表评估）、心理状态（使用医院焦虑抑郁量表）、睡眠质量（通过Richards-Campbell睡眠问卷）、疼痛评分（包括静息和活动状态下的评分）以及恢复质量（使用中文版15项恢复质量量表）。此外，还将记录临床结局，如住院时间、30天内再入院率和术后主要并发症的发生情况。

安全性评估是本研究的重要组成部分，将遵循通用术语标准不良事件（CTCAE）第5版指南。研究团队将系统监测与taVNS相关的不良事件，包括电极部位的皮肤刺激、头晕、头痛以及感觉异常等。所有不良事件将由盲法评估者进行记录和分级，并根据其严重程度和与干预的关联性进行分析。严重不良事件需在24小时内报告给伦理审查委员会。研究还将设立独立的数据安全监测委员会，负责定期审查数据质量，并在必要时建议对研究进行调整或终止。对于出现严重不良事件的参与者，将根据预设的停止规则评估是否需要退出研究。

数据收集、管理和分析过程同样严谨，由经过培训的研究助理进行，并且他们对治疗分配不知情。所有数据将通过标准化的电子病例报告表（eCRF）进行记录，确保数据的一致性和准确性。电子数据采集系统将采用范围检查和验证规则，以减少数据录入错误。主要分析将遵循意向治疗原则，即所有随机分配的参与者都将按照其分组进行分析，无论是否完成了干预或存在协议偏离。此外，还将进行一个次要的按协议分析，仅包括完成两次干预并具有主要结局数据的参与者。在进行统计分析之前，将通过Shapiro-Wilk检验和Levene检验评估数据分布和方差齐性。连续变量将根据正态分布情况报告为均值±标准差或中位数（四分位距）。参数数据将使用独立样本t检验进行组间比较，而非参数数据则采用Mann-Whitney U检验。分类变量将报告为频率（百分比），并使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。对于主要结局指标，将计算绝对风险差异及其95%置信区间，并采用卡方检验进行组间比较。术后谵妄发生时间的分析将使用Kaplan-Meier生存曲线和Log秩检验，而Cox比例风险回归模型将用于调整基线协变量（如年龄、基线认知功能和ASA身体状况）。对于长期的次要结局指标，将采用线性混合效应模型，以考虑个体内部的相关性，并通过似然比检验和Akaike信息准则进行模型选择。缺失数据将通过多重插补法进行处理，假设数据缺失为随机缺失。所有统计检验均为双侧，显著性水平设定为P < 0.05，且在多重次要结局指标分析中应用Benjamini-Hochberg校正。数据分析将使用R 4.3.0或更高版本进行。

本研究的伦理审查和数据保护措施同样严格。研究方案已获得福建中医药大学附属人民医院伦理审查委员会的批准（批准号：2024–048-02），并且所有参与中心将在开始招募之前获得本地伦理批准。研究将严格遵循《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践》指南，确保知情同意书的语言适合目标人群。为了保护受试者的隐私，所有个人身份信息将被替换为唯一的项目代码，并且只有授权的研究人员才能访问这些信息。研究结果将在不考虑研究结果方向或统计显著性的情况下，通过同行评审的国际医学期刊和科学会议进行传播，以确保研究的透明性和科学性。

此外，本研究的参与者和公众参与方面存在一定的局限性。研究设计、实施、报告和传播过程均未涉及患者或公众的直接参与，而是由临床研究人员和方法学家共同完成。虽然这种方法能够确保研究的科学性和严谨性，但也可能导致研究结果与患者的实际需求之间存在一定的脱节。因此，研究团队认识到这一局限性，并建议未来的研究应在早期规划阶段引入患者合作伙伴，以增强研究问题和结局指标的相关性和实用性。

本研究的主要目标是评估taVNS在预防TKA术后谵妄方面的有效性，同时探索其对炎症标志物、自主神经系统功能和长期认知轨迹的影响。如果taVNS能够有效降低术后谵妄的发生率，那么它将为老年患者提供一种实际可行、非侵入性的干预手段，有助于改善术后恢复质量和减少医疗负担。通过这一研究，不仅可以为临床实践提供新的证据支持，还能够为制定更有效的围术期脑健康策略奠定基础。此外，研究的广泛实施将有助于提高老年手术患者的整体护理水平，减少谵妄带来的长期负面影响，并推动神经调控技术在临床中的应用。