多尺度分子动力学模拟确定了SNX-482/KV4.3的结合决定因素

《Biophysical Journal》：Multiscale Molecular Dynamics Simulations identify SNX-482/KV4.3 Binding Determinants

通过无约束多尺度分子动力学模拟，揭示了门控修饰肽毒素SNX-482与KV4.3钾通道膜界面结合的两个可能构象，其中一个涉及孔区残基。实验表明S3-S4连接器是毒素结合的必需结构，其中M276残基对稳定毒素-通道复合物起关键作用，突变后显著降低毒素敏感性。本研究为膜界面靶向药物设计提供了新框架。

　　

摘要

门控修饰肽毒素优先结合到电压感应域KV4.3电压门控钾通道上，但这种相互作用的分子机制仍不清楚。通过无约束的多尺度分子动力学（MD）模拟，我们能够重现门控修饰毒素（如来自巨型狼蛛Hysterocrates gigas的SNX-482）在膜界面与KV4.3钾通道的自发结合过程，从而克服了传统对接方法的局限性。该方法揭示了两种可能的结合构象，这两种构象都涉及KV4.3的S3-S4连接区，其中一个构象还包括孔区残基。通过替换模型中的残基，并量化SNX-482（浓度为1 μM）对非洲爪蟾卵母细胞中表达的KV4.3通道激活电压依赖性的影响，我们确定只有S3-S4连接区对于维持SNX-482的结合是必要的。值得注意的是，我们发现S3-S4连接区中的M276是SNX-482/KV4.3复合物的关键稳定元素，而M276A的替换会消除毒素的结合活性。总体而言，我们的研究为合理药物设计提供了一个框架，其靶点位于膜界面，例如A型钾通道的门控修饰因子，这些因子与神经系统和心血管疾病密切相关。