免疫检查点抑制剂相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)在三阴性乳腺癌中的临床特征与治疗策略：病例系列分析

《QJM: An International Journal of Medicine》：Immune Checkpoint Inhibitor related Haemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) in triple negative breast cancer: a case series

本刊推荐：为解决免疫检查点抑制剂(ICI)治疗三阴性乳腺癌(TNBC)时罕见但致命的并发症识别难题，研究者通过病例系列分析探讨ICI相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的临床管理。研究证实早期应用H-score评分系统联合IL-6抑制剂（托珠单抗）及IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）可改善预后，为优化PC-EC（紫杉醇-卡铂/表柔比星-环磷酰胺）联合帕博利珠单抗方案的毒性管理提供关键循证依据。

　　

当KEYNOTE-522临床研究为早期三阴性乳腺癌患者带来新辅助化疗联合免疫治疗的新希望时，一种隐匿的"细胞因子风暴"正悄然潜伏在治疗进程中。免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(Haemophagocytic Lymphohisticcytosis, HLH)作为一种高致死性并发症，其诊断挑战与治疗困境日益凸显。曼彻斯特克里斯蒂医院肿瘤中心的临床团队在《QJM: An International Journal of Medicine》发表的研究，通过两例典型病例揭示了这一罕见但危重的治疗并发症的临床特征与管理策略。

研究团队报道了两例接受PC-EC（紫杉醇-卡铂/表柔比星-环磷酰胺）联合帕博利珠单抗新辅助治疗的早期三阴性乳腺癌患者。首例61岁女性在完成4周期治疗后出现高热(39.0°C)、肌痛、极度疲劳和皮疹，尽管接受标准抗感染治疗仍迅速进展为多器官功能衰竭。次例60岁女性在第5周期治疗后出现相似症状，伴显著发热(39.9°C)和全身症状。两例患者均通过H-score评分系统（分别达254分和233分）结合特征性实验室指标（铁蛋白>28000μg/L，纤维蛋白原降低）确诊为ICI相关HLH。

关键研究方法

本研究采用临床病例分析模式，重点运用H-score诊断评分系统（包含9项临床与实验室参数）进行HLH风险评估。治疗策略涵盖糖皮质激素冲击疗法（甲基泼尼松龙1-2mg/kg）、细胞因子靶向治疗（托珠单抗8mg/kg抑制IL-6通路，阿那白滞素100mg QDS/BD阻断IL-1信号）以及二线免疫抑制剂（霉酚酸酯1g BD）。疗效评估通过系列铁蛋白监测与器官功能评分实现，所有病例来自英国克里斯蒂医院肿瘤中心。

临床特征与诊断挑战

研究显示两例患者均表现为非特异性前驱症状：持续性高热、严重疲劳和肌痛。实验室检查揭示特征性改变：病例1铁蛋白峰值达73533μg/L，伴三酰甘油升高(14.8mmol/L)和纤维蛋白原显著降低(0.56g/L)；病例2铁蛋白动态监测显示3日内从28080μg/L升至62784μg/L。影像学检查均未发现显著肝脾肿大。这些发现凸显HLH与传统感染性并发症的鉴别困难，强调对接受PC-EC/帕博利珠单抗方案治疗患者出现持续性发热时需警惕HLH可能。

重症管理策略

病例1需要59天重症监护支持，包括血管活性药物、机械通气和肾脏替代治疗。初始甲基泼尼松龙(2mg/kg)联合托珠单抗治疗效果有限，加用阿那白滞素后仍需静脉免疫球蛋白(1g/kg)和霉酚酸酯控制病情反复。病例2因早期干预（甲基泼尼松龙1mg/kg+托珠单抗）预后显著改善，7日内实现症状缓解。两例对比证实：早期诊断与阶梯式免疫抑制治疗（糖皮质激素→IL-6/IL-1抑制剂→二线制剂）是改善预后的关键。

治疗路径优化

研究团队提出基于血清铁蛋白动态监测的预警路径：当铁蛋白>6000μg/L且持续上升时，应立即启动H-score评估（诊断阈值≥169分）。对于H-score>200分的患者，推荐在糖皮质激素基础上早期联合细胞因子靶向治疗。托珠单抗组患者全部存活的临床数据（文献回顾）支持其作为二线治疗优选，而阿那白滞素对控制急性炎症反应具有协同作用。

临床意义与展望

本研究首次系统描述三阴性乳腺癌新辅助免疫化疗中HLH的临床轨迹，证实该并发症在此人群中的发生风险可能高于其他ICI治疗适应症。通过铁蛋白监测与H-score应用的诊断路径，为识别高危患者提供量化工具。阶梯式免疫调节策略（特别是IL-6/IL-1通路双重抑制）的成功实践，为国际免疫治疗毒性管理指南（SITC指南）补充了重要临床证据。研究者强调，对于接受PC-EC/帕博利珠单抗方案患者出现不明原因发热时，应将HLH纳入首要鉴别诊断，以把握"治疗时间窗"改善预后。

随着免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的应用拓展，对罕见但危重并发症的认知与管理已成为保障治疗安全的核心环节。本研究通过详实的临床数据与治疗路径分析，为优化免疫治疗毒性管理提供重要范式，最终实现肿瘤治疗获益与风险控制的精准平衡。