长链非编码RNA PTPRG-AS1在人类癌症中的多面性功能：通过广泛生物信息学分析与文献综述的深度探索

《Advances in Cancer Biology - Metastasis》：The multifaceted functions of lncRNA PTPRG-AS1 in human cancers: An in-depth investigation through extensive bioinformatic analyses and literature review

本研究针对长链非编码RNA（lncRNA）PTPRG-AS1在多种癌症中的作用机制尚不明确的问题，通过整合文献综述与生物信息学分析，系统探讨了其表达谱、遗传变异、预后价值、上游转录因子调控、miRNA相互作用网络、潜在编码肽及其影响的KEGG通路。结果表明PTPRG-AS1通过充当miRNA分子海绵（如miR-194-3p、miR-124-3p）调控关键致癌通路，影响肿瘤增殖、转移、干性及治疗抵抗，尤其在UCEC和MESO中高表达预示不良预后。该研究为理解PTPRG-AS1的致癌机制提供了全面视角，并为开发新的抗癌疗法（如靶向癌症干性和侵袭）奠定了理论基础。

　　

癌症作为全球主要的公共卫生问题之一，其发生发展机制复杂，一直是医学研究的热点和难点。近年来，随着基因组学技术的飞速发展，科学家们发现人类基因组中仅有不到2%的序列编码蛋白质，而超过98%的转录产物是非编码RNA。其中，长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）因其在基因表达调控和疾病 pathogenesis（发病机制）中扮演的关键角色而备受关注。它们如同隐藏在基因组中的“暗物质”，虽然不直接编码蛋白质，却能通过多种方式精细调控细胞的生命活动，其异常表达与多种人类疾病，尤其是癌症的发生、发展、转移和治疗抵抗密切相关。

在众多的lncRNA中，一个名为PTPRG-AS1（Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type G Antisense RNA 1，蛋白酪氨酸磷酸酶受体G型反义RNA1）的分子逐渐进入了研究者的视野。早期的研究表明，PTPRG-AS1在乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等多种癌症中存在异常表达，并且其上调与胃癌、上皮性卵巢癌、骨肉瘤、肝细胞癌和三阴性乳腺癌的转移潜能相关。然而，关于PTPRG-AS1在癌症中的具体作用机制、其表达是否具有普遍规律、以及它能否作为一个有效的治疗靶点或预后标志物，仍然存在许多未知。此前，尚缺乏一项整合性的研究将PTPRG-AS1与跨肿瘤类型的转移信号网络联系起来。为了填补这一空白，由Mohsen Ahmadi、Zahra Tajik、Kiana Salmani、Fatemeh Ghadyani和Soudeh Ghafouri-Fard组成的研究团队开展了一项深入的研究，其成果发表在《Advances in Cancer Biology - Metastasis》上。这项研究通过系统的文献回顾结合广泛的生物信息学分析，旨在全方位揭示PTPRG-AS1在人类癌症中的分子功能、表达模式、临床意义及其潜在的调控网络，为未来开发靶向该lncRNA的抗癌策略提供了重要的理论依据。

为了全面探索PTPRG-AS1的功能，研究人员采用了多层次的研究策略。首先，他们通过检索PubMed、Scopus和Google Scholar等数据库（截至2025年5月17日），进行了系统的文献综述，筛选出21篇与PTPRG-AS1在人类疾病中作用相关的原创性研究进行数据提取。在此基础上，研究团队利用了一系列强大的生物信息学平台进行深入分析：使用GeneCards获取PTPRG-AS1的基因组和亚细胞定位信息；利用GEPIA2、ENCORI/starBase和GENT2数据库分析其在多种癌症中的表达谱；通过cBioPortal分析其在不同癌症中的遗传变异（突变、扩增、深度缺失等）；借助ENCORI/starBase和Kaplan-Meier plotter评估其预后价值；通过Harmonizome 3.0预测可能调控其表达的上游转录因子（Transcription Factors, TFs）；利用DIANA-LncBase v3构建其与microRNAs（miRNAs）的相互作用网络，并使用Cytoscape进行可视化；通过TransLnc数据库预测其可能编码的功能性肽段；最后，利用ENCORI/starBase中的RNA-TAR通路分析模块进行KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，京都基因与基因组百科全书）通路富集分析，以探索PTPRG-AS1可能影响的下游信号通路。这些分析所基于的样本数据主要来源于公共数据库，如TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱）和GTEx（Genotype-Tissue Expression，基因型-组织表达）等。

3.1. 数据筛选及合格研究的特征

通过系统的文献检索和筛选，研究人员最终确定了21篇与PTPRG-AS1在人类疾病中作用相关的文章，为后续的文献综述和分析奠定了基础。

4.1. PTPRG-AS1在不同癌症中的作用

文献综述结果显示，PTPRG-AS1在多种癌症中发挥着重要作用，其最主要的机制是充当“分子海绵”（miRNA sponge）吸附特定的miRNA，从而解除这些miRNA对其靶基因的抑制，进而影响癌症的进展。例如，在鼻咽癌（NPC）中，PTPRG-AS1通过吸附miR-194-3p，使其靶基因PRC1表达上调，从而促进鼻咽癌细胞的恶性行为并降低其对放射治疗的敏感性。类似地，在肺癌（LUAD, NSCLC）中，PTPRG-AS1通过miR-124-3p/CCND1轴和miR-200c-3p/TCF4轴调控细胞周期和放疗抵抗。在食管癌（ESCC）和结直肠癌（CRC）中，PTPRG-AS1分别通过miR-599/PDK1轴和miR-665/STAT3轴影响肿瘤细胞的糖酵解、干性以及化疗药物（如奥沙利铂）的耐药性。在胃癌（GC）、肝细胞癌（HCC）和三阴性乳腺癌（TNBC）中，PTPRG-AS1的上调与肿瘤的侵袭和转移能力增强相关，其机制涉及调控EMT（上皮-间质转化）和相关信号通路（如KITLG/KIT通路、YWHAG、TGF-β信号通路）。

4.2. PTPRG-AS1在转移和侵袭中的作用：组织特异性证据

多项研究证实PTPRG-AS1的上调与多种癌症的转移潜能相关。在胃癌中，其促转移作用通过吸附hsa-miR-421并激活KITLG/KIT通路实现，同时与NF-κB、Wnt/β-catenin、Notch等促转移通路活性增强相关。在TNBC中，其表达与TGFβ1正相关。在HCC中，它作为miR-199a-3p的海绵正向调控EMT关键介质YWHAG的表达。此外，PTPRG-AS1还能调控食管癌和结直肠癌的干性。

4.3. PTPRG-AS1基因组和亚细胞位置的鉴定

生物信息学分析显示，PTPRG-AS1的基因组位置位于3p14.2，其主要存在于细胞核、细胞骨架和细胞外区域，这为其可能通过转录调控、细胞结构重塑和细胞外信号传递等多种方式发挥功能提供了线索。

4.4. PTPRG-AS1表达谱的展示

表达分析结果呈现出一定的组织特异性。GEPIA2数据显示PTPRG-AS1在皮肤 cutaneous 黑色素瘤（SKCM）中显著上调，而在睾丸 germ 细胞肿瘤（TGCT）中下调。GENT2和ENCORI/starBase数据库的分析进一步揭示了其表达模式的复杂性：在某些癌症（如BLCA, BRCA, CHOL, COAD, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, STAD）中普遍上调，而在另一些癌症（如KIRC，以及部分数据库中的脑、肾、甲状腺等来源的肿瘤）中则下调。这与文献报道中其在多数癌症中上调的结论存在部分差异，提示PTPRG-AS1的功能可能具有癌症类型依赖性。

4.5. PTPRG-AS1遗传变异的鉴定

对TCGA数据的分析发现，PTPRG-AS1的遗传变异（主要为深度缺失和扩增）总体发生率很低（0.8%），其中子宫癌肉瘤（Uterine Carcinosarcoma）的变异频率最高（3.51%）。生存分析显示，这些遗传变异与患者的无病生存期（Disease Free Survival, DFS）显著相关，但与总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFS）无显著相关性。

4.6. 揭示PTPRG-AS1的生存意义

预后分析表明，PTPRG-AS1的表达水平与患者生存结局的关系因癌症类型而异。在子宫体子宫内膜癌（UCEC）和间皮瘤（MESO）中，高表达PTPRG-AS1预示着更差的总生存期（OS）。相反，在直肠腺癌（READ）和睾丸 germ 细胞肿瘤（TGCT）中，低表达PTPRG-AS1与较差的OS相关。这表明PTPRG-AS1的生物学功能具有显著的情境依赖性，在某些癌症中可能扮演癌基因的角色，而在另一些癌症中则可能具有抑癌基因的特性。

4.7. 潜在上游转录因子预测

研究人员预测了8个可能调控PTPRG-AS1表达的转录因子，包括FXR、GR、LBP-1、Neuro D、NURR1、SOX4、STAT4和TEF-1。其中，SOX4是TGF-β信号通路的下游靶点，STAT4是JAK-STAT通路的一部分，两者均与EMT过程相关，提示SOX4/PTPRG-AS1和STAT4/PTPRG-AS1可能构成调控EMT的轴心。

4.8. 潜在PTPRG-AS1/miRNAs相互作用预测

通过数据库分析，预测出PTPRG-AS1可能与多达45种不同的miRNA存在相互作用，进一步凸显了其作为核心调控分子通过ceRNA（竞争性内源RNA）机制参与复杂基因调控网络的潜力。

4.9. PTPRG-AS1潜在编码功能肽的预测

分析表明PTPRG-AS1可能编码11个潜在的功能性小肽，例如PTPRG-AS1-207-15aa。这为理解其功能多样性提供了新的视角，即其部分生物学效应可能通过编码的小肽介导，但这仍需实验验证。

KEGG通路富集分析

KEGG通路富集分析提示PTPRG-AS1可能参与结直肠癌、基底细胞癌、β-丙氨酸代谢、嘧啶代谢、核糖体、子宫内膜癌、溶酶体、嘌呤代谢、Wnt信号通路和泛酸与CoA生物合成等多个通路，表明其影响的范围广泛，涉及肿瘤发生、代谢重编程等多个方面。

本研究通过整合文献综述与多平台生物信息学分析，系统地描绘了lncRNA PTPRG-AS1在人类癌症中的多维图像。研究证实PTPRG-AS1通过充当miRNA海绵、影响上游转录因子调控以及可能编码功能性肽段等多种机制，广泛参与调控肿瘤的增殖、转移、干性、代谢重编程以及治疗抵抗（如放疗和化疗抵抗）等关键恶性表型。其表达模式和预后价值呈现出显著的癌症类型特异性，这强调了在精准医疗背景下对其功能进行情境化理解的重要性。

研究的讨论部分进一步深化了这些发现的意义。PTPRG-AS1通过调控STAT3、TGF-β等信号通路促进EMT，从而在癌症转移的早期步骤——局部侵袭中发挥关键作用。其影响放疗敏感性的发现，为改善鼻咽癌和非小细胞肺癌等以放疗为主要治疗手段的癌症的疗效提供了潜在的干预靶点。然而，研究也指出了当前存在的局限性，如部分结果缺乏实验验证、不同数据库间表达数据存在不一致性、肿瘤异质性的影响、以及关于其启动子甲基化状态、免疫细胞浸润调控和成药性等方面的信息尚属空白。

综上所述，这项研究首次对PTPRG-AS1进行了如此全面的跨肿瘤整合分析，不仅极大地丰富了对该lncRNA生物学功能的认识，更重要的是为将来将其开发为预后生物标志物或治疗靶点（例如利用反义寡核苷酸、CRISPR/Cas9基因编辑等技术靶向抑制其表达）奠定了坚实的理论基础，为克服癌症治疗中的转移和耐药难题提供了新的思路和方向。未来的研究需要聚焦于实验验证这些生物信息学预测，并在更广泛的独立队列中进行临床验证，以推动PTPRG-AS1从基础研究向临床应用的转化。