布林西多福韦（Brincidofovir）关键动物疗效研究：支持FDA动物规则下获批的疗效证据

本文综述了布林西多福韦（BCV，商品名Tembexa?）依据FDA动物规则（Animal Rule）获批治疗天花（smallpox）的动物模型疗效数据。研究通过兔痘（RPXV）和小鼠痘（ECTV）模型证实，在不同感染后时间点（PID）启动口服BCV治疗（20/5/5 mg/kg或10/5/5 mg/kg方案）均可显著提高存活率（p<0.0001–0.0014），并降低病毒载量。BCV在细胞内转化为活性代谢物西多福韦二磷酸（CDV-PP），通过抑制病毒DNA聚合酶（viral DNA polymerase）发挥广谱抗正痘病毒（orthopoxviruses）活性。这些数据为BCV作为天花医疗对策（medical countermeasure）的临床有效性提供了关键非临床支持。

　　

亮点 (Highlights)

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  布林西多福韦（BCV）在兔痘（RPXV）和小鼠痘（ECTV）模型中展现出强大的生存益处。
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  治疗可延迟至感染后第6天（小鼠模型甚至第7天）开始，仍能有效预防死亡。
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  病毒载量在早期治疗组中显著降低。
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  研究符合FDA动物规则要求，支持BCV获批用于治疗人类天花。

材料与方法 (Materials and Methods)

兔和小鼠研究均在Battelle生物医学研究中心（美国俄亥俄州西杰斐逊）进行，并遵循美国FDA的《良好实验室规范》（GLP）。采用随机、双盲、安慰剂对照的研究设计，以最大程度减少偏倚。研究的所有部分均遵循批准的方案、修正案以及适用的Battelle标准操作程序。

生存率 (Survival)

在兔研究中，基于Boschloo精确无条件检验，所有BCV治疗组均显示出统计学上显著的生存益处。与安慰剂对照组29%的存活率相比，在感染后第3、4、5和6天开始治疗的兔子存活率分别为100%（p < 0.0001）、90%（p < 0.0001）、69%（p = 0.0014）和69%（p = 0.0014）。本研究中安慰剂治疗兔子的中位死亡时间为第9.4天。

讨论 (Discussion)

在人类中进行评估BCV（商品名Tembexa?）对天花病毒（VARV）有效性的临床研究既不可行也不符合伦理。正痘病毒感染的动物模型是确定该疾病潜在治疗方法有效性的唯一途径。BCV研发项目利用兔痘和小鼠痘模型，根据FDA动物规则评估并确立了其疗效。兔RPXV和小鼠ECTV感染模型中的疾病进展与人类天花具有重要的相似之处，包括病毒传播到关键靶器官以及出现高死亡率的播散性疾病。本研究以及先前报道的非临床疗效研究的结果共同支持了BCV治疗天花的潜在临床有效性。