GALNT6介导GRP78/Bip O-糖基化在乳腺癌细胞增殖中的关键作用及机制研究

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Crucial roles of GALNT6-mediated O-glycosylation of GRP78/Bip in proliferation of breast cancer cells

本研究揭示了O-糖基转移酶GALNT6通过特异性糖基化内质网伴侣蛋白GRP78/Bip（Thr203位点），调控未折叠蛋白反应（UPR）核心传感器IRE1活性的新机制。该发现阐明了GALNT6-GRP78/Bip轴驱动乳腺癌细胞适应内质网应激的分子通路，为luminal型乳腺癌提供了潜在治疗靶点。

　　

亮点

GRP78/Bip与GALNT6共过表达与乳腺癌预后相关

已有报道称GRP78/Bip的过表达与乳腺癌分级、复发和患者生存率相关[26, 27]，而GALNT6的高表达也与乳腺癌复发和生存率相关[4, 28, 29]。因此，我们首先通过分析公开的基因表达数据库，研究了GRP78/Bip和GALNT6共表达与乳腺癌患者预后的关联。Kaplan-Meier生存分析显示...

讨论

在之前的研究中，已经证明GALNT6在五个残基（T85、T151、T166、T184、Thr203）上对GRP78/Bip进行O-糖基化，并且T151A、T166A或T184A突变影响了GRP78/Bip的稳定性，导致其降解[10]。然而，各个靶点残基（尤其是T85和T203）的重要性以及它们的O-糖基化对Bip功能的影响仍不清楚。在本研究中，我们发现GRP78/Bip中的Thr203对于与IRE1的相互作用至关重要。将Thr203替换为丙氨酸或抑制GRP78/Bip的O-糖基化，会抑制其与IRE1的结合，从而导致IRE1失活受阻并维持IRE1的持续激活状态。这表明这种特定的翻译后修饰是乳腺癌细胞中UPR通路的一个关键调控机制，暗示了乳腺癌细胞适应持续性内质网应激并在肿瘤微环境中存活的一种可能机制。