综述：靶向糖酵解酶以对抗癌症转移：临床转化策略

《Biochemical Pharmacology》：Targeting glycolytic enzymes to combat cancer metastasis: Strategies toward clinical translation

本综述系统阐述了靶向糖酵解酶（如HK2、PKM2、LDHA等）通过抑制瓦博格效应（Warburg effect）来逆转肿瘤转移（包括增强失巢凋亡抵抗、诱导EMT及促进免疫抑制）的治疗新策略。文章重点分析了小分子抑制剂的结构设计基础、临床转化挑战（如代谢异质性、补偿机制）及联合靶向线粒体信号等未来方向。

　　

Aerobic glycolysis enhances tumor metastasis

瓦博格效应（Warburg effect）作为癌症代谢的标志性特征，驱动着肿瘤转移的恶性进程。即使在氧气充足的条件下，癌细胞仍优先通过糖酵解将葡萄糖转化为乳酸。这种代谢重编程不仅为癌细胞快速增殖提供能量（ATP）和生物合成前体，更通过非代谢的"兼职功能"（moonlighting functions）促进转移。具体机制包括：增强癌细胞对失巢凋亡（anoikis）的抵抗能力、诱导上皮-间质转化（EMT）、促进免疫抑制和血管生成。例如，高转移性肝癌细胞系（HCC-LM3/MHCC-97H）和胃癌组织中醛缩酶A（ALDOA）的高表达均显示出更强的糖酵解活性与转移潜能。

Small-molecule inhibitors targeting glycolytic enzymes exert effective antitumor effects

针对糖酵解通路关键酶的抑制剂研发已成为阻断肿瘤转移的重要策略。己糖激酶2（HK2）抑制剂（如2-脱氧葡萄糖）通过竞争性结合抑制葡萄糖磷酸化启动步骤；丙酮酸激酶M2（PKM2）变构调节剂可干扰四聚体形成从而抑制酶活性；乳酸脱氢酶A（LDHA）小分子（如GSK2837808A）则直接阻断丙酮酸向乳酸的转化。这些抑制剂在临床前模型中显著抑制肿瘤生长和转移，但面临代谢可塑性引发的耐药挑战。

Development of small-molecule inhibitors of glycolysis

当前糖酵解抑制剂的开发主要采用五大策略：基于酶-抑制剂共晶结构的理性药物设计、针对变构位点的变构调节策略、利用前药靶向递送提高肿瘤特异性、开发双靶点抑制剂克服补偿机制，以及基于人工智能的高通量虚拟筛选。其中，PKM2与抑制剂复合物的晶体结构揭示了其变构激活位点的精确构象，为优化抑制剂结合亲和力提供了分子蓝图。

Clinical translation of glycolytic inhibitors in cancer therapy: Challenges and considerations

尽管部分抑制剂已进入临床试验（如NCT00633087），但其临床转化仍面临三大瓶颈：肿瘤内代谢异质性导致单靶点抑制效果有限；线粒体代谢通路激活等补偿机制引发耐药；糖酵解抑制剂对免疫细胞代谢的干扰可能引起免疫毒性。值得注意的是，线粒体信号通路通过维持肿瘤代谢可塑性，成为个体化癌症治疗的新靶点。

Conclusion and future perspectives

未来突破临床转化瓶颈需多管齐下：优化高通量筛选平台、探索糖酵解抑制剂与免疫疗法或线粒体靶向药物的联合治疗策略、深度挖掘糖酵解酶的兼职功能及其与肿瘤微环境的相互作用。通过整合结构生物学、化学生物学与临床医学，靶向糖酵解的抗转移治疗有望为癌症患者带来新的希望。