新型非共价mTOR抑制剂CD25通过调控线粒体功能抑制NLRP3-GSDMD炎症小体介导的细胞焦亡

《Biochemical Pharmacology》：Non-covalent mTOR inhibition suppresses NLRP3-GSDMD inflammasome-mediated pyroptosis

本文报道了新型非共价mTOR抑制剂CD25通过同时靶向mTORC1/mTORC2复合物，有效抑制NLRP3炎症小体活化及GSDMD介导的细胞焦亡。研究表明CD25可维持线粒体完整性、阻断ASC斑点形成和GSDMD-N寡聚化，在脓毒症和急性肝损伤模型中显著改善组织损伤，为mTOR信号通路作为炎症性疾病治疗靶点提供了有力证据。

　　

Highlight

失调的炎症驱动脓毒症和急性肝损伤等严重疾病。由GSDMD依赖性膜孔形成介导的细胞焦亡是炎症诱导组织损伤的关键原因，并受到上游炎症小体激活和GSDMD寡聚化的严格调控。近期研究已确定mTOR信号通路是炎症小体组装和细胞焦亡的关键调节因子，凸显了其作为炎症性疾病治疗靶点的巨大潜力。

Discussion

失调的炎症驱动严重疾病，例如脓毒症和急性肝损伤。由GSDMD依赖性膜孔形成介导的细胞焦亡是炎症诱导组织损伤的关键原因，并受到上游炎症小体激活和GSDMD寡聚化的严格调控。近期研究已确定mTOR信号通路是炎症小体组装和细胞焦亡的关键调节因子，凸显了其作为炎症性疾病治疗靶点的巨大潜力。

Conclusion

总之，我们鉴定出CD25作为一种新型小分子mTOR抑制剂，通过调节上游信号通路间接阻断细胞焦亡，从而表现出强大的抗炎效果。从机制上讲，CD25可恢复线粒体功能，抑制mTORC1和mTORC2信号传导，并阻止GSDMD-N寡聚化，有效阻断细胞焦亡。体内实验证明，CD25能显著提高脓毒症存活率并减轻急性肝损伤模型中的肝脏病理变化。