综述：TRAF6在抑郁症发病过程中的研究进展：从分子机制到治疗靶点的机遇与挑战

《Biochemical Pharmacology》：Progress of TRAF6 in the pathogenesis of depression: opportunities and challenges from molecular mechanisms to therapeutic targets

本综述系统阐述了TRAF6通过TLR4/NF-κB/MAPK信号通路调控神经炎症、影响神经可塑性与神经发生，在抑郁症病理机制中的核心作用。文章指出靶向TRAF6为开发新型抗抑郁药物提供了精准策略，为理解免疫-神经互作机制提供了新视角。

　　

TRAF6结构

肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）于1996年被首次鉴定，是TRAF家族中唯一同时参与肿瘤坏死因子受体和白介素-1受体（IL-1R）/Toll样受体（TLR）超家族信号转导的成员。作为细胞内信号转导分子，TRAF6具有E3泛素连接酶活性。其蛋白结构包含N端的RING结构域、多个锌指结构域以及C端保守的TRAF结构域。独特的结构基础使其能够通过泛素化修饰精确调控下游信号通路，特别是在免疫炎症应答中发挥核心作用。

TRAF6在抑郁症中的作用

近年研究表明，TRAF6作为炎症信号通路的关键衔接分子，其功能异常与抑郁症病理过程密切相关。在抑郁症发生发展中，TRAF6主要通过以下机制发挥作用：

首先，TRAF6是神经炎症调控的核心节点。在抑郁模型动物海马区和小胶质细胞中，TRAF6表达显著升高。通过Toll样受体4（TLR4）信号通路，TRAF6激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进促炎细胞因子释放，诱发神经炎症反应。这种炎症状态直接损害突触可塑性和神经发生，导致抑郁样行为。

其次，TRAF6参与调节神经可塑性。研究发现TRAF6可通过影响突触相关蛋白的泛素化修饰，改变树突棘形态和突触功能。在应激条件下，TRAF6异常激活会破坏兴奋性/抑制性突触平衡，这一过程与认知功能障碍等抑郁核心症状密切相关。

此外，TRAF6还影响海马神经发生。成年海马神经发生受损是抑郁症的重要病理特征，TRAF6通过调控神经干细胞增殖分化的关键信号分子，参与神经发生障碍的形成过程。

结论

抑郁症是多因素相互作用导致的复杂疾病，其病理机制涉及神经、免疫、内分泌等多系统紊乱。TRAF6作为连接免疫炎症与神经精神疾病的关键分子，在神经炎症、突触可塑性和神经发生等核心环节发挥重要作用。针对TRAF6的靶向治疗有望通过调节神经免疫稳态，为抑郁症治疗提供新策略。未来研究需要进一步阐明TRAF6在不同脑区、不同细胞类型中的特异性功能，以及其与其他信号通路的交叉对话机制，为开发精准抗抑郁方案提供理论依据。