新型嘧啶衍生物KJ-25：一种针对胶质母细胞瘤的双重PI3K/mTOR抑制剂的研究与展望

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Synthesis and evaluation of pyrimidine derivatives for Glioblastoma Multiforme inhibition

本文报道了一种新型嘧啶类化合物KJ-25，其作为双重PI3K/mTOR抑制剂，在体外和体内实验中均显示出优于现有药物GDC-0084的抗胶质母细胞瘤（GBM）活性。该研究通过结构优化，显著提升了化合物对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制能力，并在原位移植GBM模型中有效抑制肿瘤生长，为改善这一难治性恶性肿瘤的预后提供了新策略。

　　

Highlight

Chemicals and instruments

除非另有说明，所有起始原料和试剂均购自商业供应商，未经进一步纯化即使用。用于常规产物分离和层析的溶剂均为试剂级。使用指定溶剂在硅胶60（230-400目，Merck）上进行快速柱层析。质谱图使用Waters2795 Quattro micro-MS仪器获得，高分辨率质谱图使用JEOL JMS-AX 505WA仪器获得。

The synthesis process of pyrimidine derivatives

GDC-0084的特征在于其基于嘧啶的核心结构，通常包含一个中心杂环骨架、疏水取代基和一个极性药效团，如图1A所示。为了以GDC-0084为先导化合物合成衍生物，例如化合物1（命名为KJ-25，图1B），我们遵循以下程序（图1C）：化合物11由1-(3, 5-二溴-4-甲基苯基)丙-1-酮（化合物10）通过与Boc-哌嗪进行Buchwald-Hartwig胺化反应制备，随后进行...

Discussion

胶质母细胞瘤（GBM）作为主要的原发性颅内恶性肿瘤，主导着成人神经肿瘤学的临床实践[23]。预后仍然非常严峻，即使采用多模式干预，IDH野生型队列的中位无进展生存期仅为6.9个月，并且几乎不可避免地会复发[2]。尽管经过数十年的深入研究，包括最大范围安全切除、放疗和TMZ化疗，患者的中位生存期仍在15个月左右徘徊，5年生存率很少超过...

CRediT authorship contribution statement

杨慧渠: 方法学。容荣宇: 调查研究。郑超囡: 撰写-审阅和编辑，形式分析。洪瑞: 调查研究。张丽: 撰写-审阅和编辑，撰写-初稿，监督，项目管理，资金获取，形式分析，概念化。王媛: 撰写-审阅和编辑，撰写-初稿，资金获取，形式分析，概念化。邵东: 撰写-初稿，方法学，调查研究。尹能静: ...

Ethics statement

所有动物实验均经苏州大学伦理与福利委员会批准，并按照其指导原则进行。

Conflict of interest statement

作者声明无竞争性利益。

Data availability

数据可根据要求提供。

Funding Information

本研究得到以下基金支持：国家自然科学基金（82072798 致 张丽；82373900 和 82073873 致 王媛），江苏高校优势学科建设工程项目，以及江西省自然科学基金（20242BAB20272 致 张杰）。

Declaration of Competing Interest

作者声明，他们没有已知的可能影响本报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

Acknowledgment

我们感谢李月辉教授在部分化合物合成方面提供的帮助。