巨噬细胞Sgk495缺失通过改善线粒体应激缓解慢性结肠炎的作用机制

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：Loss of Sugen Kinase 495 in macrophages alleviates chronic colitis by improving mitochondrial stress

本研究首次揭示Sugen激酶495（Sgk495）通过调控FOXO3a磷酸化影响PINK1/Parkin介导的线粒体应激通路，进而调节Ly6Chigh巨噬细胞极化在慢性结肠炎中的关键作用。该发现为炎症性肠病（IBD）提供了新的治疗靶点，具有重要转化医学价值。

　　

Highlight

巨噬细胞中Sugen激酶495（Sgk495）的缺失通过改善线粒体应激缓解慢性结肠炎

Abstract

炎症性肠病（IBD）以慢性肠道炎症为特征，是日益严重的全球健康问题。DSS诱导的小鼠慢性结肠炎作为经典模型，其特征是Ly6C^high巨噬细胞增加——这是IBD的典型标志。Sgk495（又称STK40）已知影响细胞分化，但在巨噬细胞线粒体功能中的作用尚不明确。本研究表明Sgk495通过破坏结肠结构和功能、加重病理程度而加剧慢性结肠炎。巨噬细胞中Sgk495缺失可降低Ly6C^high巨噬细胞比例。机制上，Sgk495沉默通过上调PINK1、Parkin、TOMM20和DRP1改善线粒体应激，同时降低FOXO3a磷酸化水平。Sgk495可能成为IBD潜在治疗新靶点。

Introduction

炎症性肠病（IBD）正成为重大全球健康问题[1]。预计未来十年西方世界患病率将达1%，到2050年全球发病率将翻倍，亚洲病例数将超越西方[2]。IBD的炎症特征驱动结肠损伤进展，临床表现为便血、腹痛、腹泻[3,4]，甚至癌变[5]。DSS诱导的慢性结肠炎模型显示Ly6C^high巨噬细胞显著增加[7,8]，并伴随IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子上调[9]，而Ly6C^high巨噬细胞是这些细胞因子的主要来源[10,11]。

巨噬细胞具有可塑性：LPS诱导M1型（促炎）极化，IL-4诱导M2型（抗炎）极化[13,14]。Ly6C^high和Ly6C^low巨噬细胞分别对应M1/M2表型[17,18]，其平衡对IBD病理进程至关重要。线粒体应激调控细胞分化[19]，PINK1通过磷酸化泛素（S65）激活Parkin的E3泛素连接酶活性来减轻线粒体应激[20]。LPS激活巨噬细胞会降低线粒体膜电位并诱导轻度线粒体应激[20,21]，FOXO3a去磷酸化后可入核调控PINK1/Parkin依赖的线粒体应激[23]。

Sgk495作为潜在激酶参与细胞分化[24]，全身性敲除会导致胚胎致死[25]。本团队前期发现慢性结肠炎小鼠结肠巨噬细胞中Sgk495显著上调，且能增强FOXO3a磷酸化。本研究旨在阐明Sgk495在体内外模型中调控巨噬细胞极化及线粒体应激的分子机制。

Key resources table

试剂/资源来源标识号

Beta ActinAffinityAF7018

Anti-Sgk495HuabioER1917-29

Anti-COXIVAffinityAF5468

抗Ly6CAbcamab317272

抗TOMM20AffinityAF5206

抗DRP1AffinityDF7037

抗ParkinAffinityAF0235

抗PINK1AffinityDF7742

抗FOXO3aAffinityAF6020

抗磷酸化FOXO3a（Ser253）AffinityAF3020

The expression of Sgk495 was increased in the chronic colitis model of mice

DSS组小鼠结肠长度显著缩短（图1A），疾病活动指数（DAI）显著升高（图1B），摄食量明显减少（图1C）。组织学显示DSS组结肠黏膜结构严重破坏，病理评分显著上升。

Discussion

近期研究证实靶向巨噬细胞对IBD治疗具有潜力[[27], [28], [29]]，调控巨噬细胞极化可缓解慢性结肠炎向结直肠癌转化[5]。Sgk495（STK40）虽参与细胞分化调控，但因全身敲除的胚胎致死性，其免疫功能研究受限。本研究首次揭示巨噬细胞特异性Sgk495缺失通过FOXO3a/PINK1/Parkin轴改善线粒体应激，进而抑制Ly6C^high巨噬细胞极化的新机制，为IBD治疗提供了新视角。

CRediT authorship contribution statement

何继凯： 原创写作、数据整理、概念设计；楼园梅： 方法建立、实验操作、数据分析；姚平安： 软件处理、资源提供、方法优化；杨世光： 验证实验、软件支持；董金良： 实验验证、研究监督；俞奇锋： 论文评审、研究监督、资源协调、项目管理、资金获取。

Uncited reference

[22]

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

本项目受浙江省医药卫生科技项目（2025KY431）资助。