综述：鼻咽癌免疫原型TIME分类系统：精准免疫治疗的新方向

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Immune archetypes TIME classification system for nasopharyngeal carcinoma: A new direction for precision immunotherapy

本综述系统阐述了鼻咽癌（NPC）肿瘤免疫微环境（TIME）的11种免疫原型分类体系，深入探讨了各原型特征（如TC-CTL、IR-CD8、ID-TAM等）与免疫治疗响应的关联，揭示了EBV感染、T细胞耗竭、表观遗传调控等关键机制，为开发靶向PD-1/PD-L1、CAFs、TAMs等联合疗法提供了新策略。

　　

鼻咽癌免疫原型的多维图谱

在复杂的肿瘤免疫微环境（TIME）中，鼻咽癌（NPC）展现出高度的异质性。单细胞测序技术的进步揭示，NPC的TIME并非单一状态，而是由多种特征鲜明且反复出现的免疫“原型”构成。这些原型被定义为在整体肿瘤水平上具有特征性和可重复性的细胞组合与基因表达谱。目前研究提示，NPC的TIME可大致归类为11种主要的免疫原型，每种原型都与特定的微环境脆弱性相关，可能成为潜在的治疗靶点。

免疫原型的分类与特征

根据免疫细胞浸润模式和功能状态，NPC的免疫原型主要可分为三大类：免疫富集型、免疫荒漠型和免疫-基质型。

免疫富集型原型以显著的淋巴细胞浸润为特征，可进一步细分为CD4⁺ T细胞主导型（IR-CD4）、CD8⁺ T细胞主导型（IR-CD8）和肿瘤相关B细胞型（IR-TAB）。其中，IR-CD8原型与较好的预后相关，其特征是细胞毒性CD8⁺ CTLs、NK细胞和γδ T细胞的富集，介导强大的抗肿瘤反应。然而，即使在这种免疫活跃的环境中，T细胞耗竭现象也普遍存在。耗竭T细胞可分为祖细胞耗竭T细胞（Tpex）和终末耗竭T细胞（Tex），前者仍对免疫检查点抑制剂（ICIs）有响应，后者则功能严重受损。EBV感染通过galectin-9（LGALS9）–TIM3轴等机制加剧Treg扩增和细胞毒性T细胞凋亡，促进免疫抑制。

免疫荒漠型原型则以免疫细胞浸润稀少为特点，便于肿瘤免疫逃逸。它主要包括树突状细胞主导型（ID-DC）和肿瘤相关巨噬细胞主导型（ID-TAM）。ID-DC富含LAMP3⁺的成熟树突状细胞，这些细胞高表达PD-L1、IDO1等免疫调节分子，并通过多种机制介导免疫抑制。ID-TAM则以M2型巨噬细胞浸润为主，其通过高表达精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，抑制CD8⁺ T细胞功能。补体成分C1q⁺的TAMs可通过激活PI3K/AKT信号通路诱导肿瘤细胞DNA高甲基化，强化免疫抑制状态。

免疫-基质型原型的特点是含有丰富的癌症相关成纤维细胞（CAFs），可细分为IS-CD8和IS-CD4亚型。CAFs的富集与TGF-β通路激活密切相关，即使存在T细胞浸润，也常导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。有趣的是，NPC中TNF⁺肥大细胞的比例相对较高，其与IL-1β⁺巨噬细胞的相互作用可能产生协同抗肿瘤效应，这与它们在其它癌症中的促癌角色不同。

EBV：免疫微环境的核心塑造者

EBV感染是塑造NPC免疫微环境的核心因素。在癌前病变阶段，EBV通常建立潜伏II型感染，TIME常表现为TC-CTL原型，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞被招募以清除感染细胞。然而，EBV同时通过上调PD-L1、招募Tregs和MDSCs等方式促进免疫抑制。病毒癌蛋白LMP1通过激活mTORC1/NF-κB轴、JAK/STAT3信号通路，驱动肿瘤细胞增殖、PD-L1过表达以及CCL17/CCL22等趋化因子的分泌，进而招募CCR4⁺ Tregs，构建免疫豁免微环境。

随着疾病进展，在持续抗原刺激和抑制性微环境作用下，CD8⁺ T细胞逐渐上调衰竭关键转录因子TOX，表观遗传地“锁定”于终末功能障碍状态。EBV编码的miR-BARTs可被肿瘤细胞分泌并被TIME中的免疫细胞摄取，靶向沉默关键信号分子（如T细胞中的DUSP6，巨噬细胞中的PU.1），进一步重编程免疫环境，促使TIME向免疫抑制性更强的原型（如TC-TREG, ID-TAM）演变。

治疗意义与转化前景

对NPC免疫原型的深入理解为精准免疫治疗提供了新的方向。对于免疫敏感型（如IR-CD8原型），PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为复发/转移性NPC的一线标准治疗。研究表明，将PD-1阻断纳入局部晚期NPC的同期放化疗（CCRT）新辅助和辅助治疗，可显著提高无进展生存期。

针对免疫耐受型原型，则需要开发逆转免疫抑制的联合策略。例如，靶向Tregs（如使用抗CD70抗体cusatuzumab）、重编程TAMs（如抑制脂肪酸氧化FAO使其向M1型复极化）、靶向CAFs或联合表观遗传药物（如HDAC抑制剂）等，有望将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。表观遗传调节剂可以重塑染色质景观，恢复被高甲基化沉默的肿瘤抑制基因和免疫相关基因的表达，同时减少Tregs的数量和抑制功能，恢复效应T细胞功能，与ICIs联用可实现“表观遗传解锁加免疫检查点释放”的协同治疗效果。

代谢重编程也是重要的治疗靶点。肿瘤细胞通过Warburg效应竞争葡萄糖，以及建立缺锌微环境，都会损害CD8⁺ T细胞功能。联合ICIs与代谢抑制剂（如HK2阻断剂）或补充锌剂可能改善疗效。此外，靶向EBV特异性抗原的过继性免疫治疗（如EBV-CTLs）也在难治性NPC中显示出临床潜力。

免疫原型的鉴定与动态演变

鉴定NPC免疫原型的“金标准”是多组学整合分析，特别是单细胞RNA测序（scRNA-seq）与空间转录学的结合。scRNA-seq可无偏倚地解析TIME中所有细胞的转录组，而空间转录学则能保留细胞的空间位置信息，对于识别三级淋巴结构（TLS）和区分免疫排斥等原型至关重要。多重免疫荧光（mIHC/mIF）则能在组织切片上直观显示特定生物标志物的空间分布，辅助原型分类。

值得注意的是，NPC的免疫原型并非一成不变，而是在疾病进展和治疗过程中动态演变的。人工智能（AI）辅助分析H&E染色切片为低成本、大规模地进行免疫原型分型提供了新兴工具，有助于在未来临床实践中实现真正的精准分型与个体化治疗。

总结与展望

鼻咽癌的免疫微环境是一个由多种免疫原型构成的复杂、动态生态系统。EBV感染是驱动其演变的核心力量。深入理解这些原型的特征、功能、相互转化机制及其对治疗的反应，对于开发有效的联合免疫治疗策略、克服耐药性、提高患者生存率和生活质量具有至关重要的指导意义。未来的研究需要进一步整合多组学数据、空间信息和动态监测，以绘制更精确的免疫图谱，推动鼻咽癌精准免疫治疗进入新时代。